抗缺氧中藥研究進展

王維剛，陽志強，李曉琳，李茂星,4*

1甘肅中醫藥大學藥學院，蘭州 730000；2聯勤保障部隊第九四〇醫院臨床藥學科； 3甘肅省高原藥學行業技術中心，蘭州 730050；4西北民族大學化工學院，蘭州 730030

氧氣是生命活動重要的組成部分，氧氣供應并擴散到組織中對于生存是必不可少的，對于氧氣這樣一個生命活動所必需的基本物質，細胞進化出了復雜的調控機制[1]。然而，因環境問題(如高海拔地區)或自身原因(患有呼吸系統疾病等)等，缺氧情況仍然會在不同人群中出現，從而影響各項身體機能，誘導疾病的發生及加重病情的惡化。

臨床上常用的抗缺氧藥物一般是尼莫地平、地塞米松等西藥，對缺氧癥狀有一定的緩解作用，但其副作用較大，應用受到很大限制。而中藥在抗缺氧方面有著獨特的療效，且毒副作用少，應用廣泛，可通過提高機體急性缺氧耐力，提高動脈血氧分壓及血氧飽和度，保護缺氧狀態下神經系統、心血管系統等免受損傷，調控缺氧狀態下機體能量代謝、提高機體抗缺氧能力，抑制缺氧誘導的細胞凋亡等方面，經多層次、多靶點預防對抗缺氧損傷，具有廣闊的開發應用前景。

1 缺氧致各類機體損傷

人體各個器官都需要氧氣，各個器官對氧氣需求量各不相同。當供氧量低或者利用率減少的時候，機體便會因缺氧而產生過度的氧化應激，引發炎癥反應、細胞凋亡及能量代謝紊亂等，從而導致各組織器官損傷，產生高原腦水腫、高原肺水腫、癌癥及高血壓等疾病[2]。

1.1 腦損傷

缺氧首先會影響大腦，由于大腦本身沒有葡萄糖和氧氣的儲備，它完全依靠血液循環來提供營養，因此大腦對局部缺血和缺氧的耐受性極差。缺氧可引起痙攣和增加血管的通透性，導致腦組織水腫，軟化甚至壞死。人體可能會出現諸如注意力不集中、記憶力減退、思維緩慢、頭昏眼花、嗜睡、耳鳴、焦慮和失眠等癥狀[3]。

1.2 心肌損傷

心肌對缺氧也十分敏感，嚴重的心肌缺氧會引發心律不齊、心室顫動以致心臟驟停；嚴重或長期缺氧時，會導致心肌細胞酸堿值下降、心肌衰竭、心肌收縮力減弱、血壓下降，最后導致血液循環衰竭[2]。

1.3 肺損傷

缺氧還可以間接刺激呼吸中樞，引起通氣增加，低氧患者會增加呼吸頻率。缺氧時會引起肺小靜脈血管收縮，阻力增加，導致肺動脈高壓，同時肺毛細血管通透性增高，進而引發肺水腫，出現喘憋、呼吸困難等現象。肺動脈高壓會使右心室射血阻力增加，并由于持續超負荷會出現右心功能衰竭[4]。缺氧還可引起交感神經興奮進而導致全身大部分血管收縮，但是，由于腦血管和冠狀動脈受體不同反而可能因缺氧擴張，使機體暫時“犧牲”相對不重要的臟器以保證心、腦的供血、供氧，但若機體失代償則會引起心、腦等重要器官缺氧，出現昏迷等癥狀[5]。

1.4 視網膜損傷

視網膜作為神經系統的延伸，對缺氧非常敏感。低壓缺氧狀態下影響血-視網膜毛細血管屏障，進一步發生高原視網膜病變，主要表現為視網膜出血、視乳頭水腫、棉絮斑等病變。高原缺氧環境還可增加視網膜細胞的氧化應激水平，活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)大量釋放誘導線粒體發生損害，進而導致內源性抗氧化防御系統失衡[6]。

1.5 胃腸黏膜損傷

高海拔缺氧條件可導致胃腸黏膜損傷，無氧代謝增加而使代謝產物堆積，進一步加重對胃腸黏膜毛細血管的損害，致使微環境失衡，有害菌過度生長并移位而引發感染[7]。嚴重的高原缺氧可通過PI3K/Akt/mTOR通路降低缺氧誘導因子1α(hypoxia-inducibe factor 1-alpha，HIF-1α)反應，從而減弱腸黏膜屏障功能，并誘導免疫細胞和上皮細胞的炎性反應，從而生成大量炎性細胞通過級聯反應將炎癥損傷進一步擴大，促使胃腸道的黏膜屏障損傷[8]。此外，由缺氧引發的過度自噬和凋亡也可能是造成胃腸黏膜損傷的原因。

2 中藥單體化合物抗缺氧作用

2.1 多酚類

芒果苷(mangiferin，1)(見圖1)是中藥知母的主要活性成分。可通過抑制PI3K/Akt/mTOR通路，增加腦組織中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)的含量及p-PI3K、p-AKT、p-mTOR的表達，抑制缺氧缺血性腦損傷大鼠的細胞凋亡及炎癥反應[9]。

圖1 具有抗缺氧作用的多酚類單體化合物結構式Fig.1 Structure formula of polyphenol monomer compound with anti-hypoxia effect

白藜蘆醇(resveratrol，2)是從虎杖、葡萄等水果中提取的多酚類天然抗毒素，具有抗炎、抗凋亡的藥理學作用。它能降低新生大鼠缺血缺氧損傷腦組織的含水量，降低腦組織腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素(interleukin，IL)-1β、細胞間黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)含量及B淋巴細胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)關聯蛋白X(Bcl2-associated X，Bax)、cleaved-caspase-3、核因子-κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)的蛋白表達，提高Bcl-2和SIRT1蛋白表達，通過調節SIRT1/NF-κB通路抑制炎癥及細胞凋亡，減輕新生大鼠缺血缺氧性腦損傷[10]。還可通過調節GFAP、HIF-1、BDNF及NF-κB的表達，發揮對高海拔缺氧誘導的視網膜損傷的保護作用[11]。

姜黃素(curcumin，3)是姜黃中的活性成分，為一種Na+/K+-ATP酶不完全促進劑，對Na+/K+-ATP酶/Src/Erk信號通路具有雙向調節作用。它可降低缺氧/復氧(hypoxia-reoxygenation，H/R)導致的LLC-PK1細胞Src磷酸化和Erk磷酸化蛋白水平的升高，通過抑制由ROS過量產生而激活的Na+/K+-ATP酶/Src/Erk信號通路來保護LLC-PK1細胞免受缺氧復氧損傷[12]。

丹皮酚(paeonolum，4)是從中藥牡丹根皮或徐長卿干燥根中提取的一種小分子酚類化合物，可減弱乳酸鹽脫氫酶和肌酸激酶的釋放，通過抑制微小RNA(miRNA)-155-5p的表達而減弱H/R導致的H9c2細胞損傷[13]。

迷迭香酸(rosmarinicacid，5)是一種廣泛存在于丹參、紫蘇、夏枯草等中藥中的天然酚酸類化合物，具有較強的抗氧化、抗炎、抗腫瘤等活性。Chen等[14]研究發現，可上調血腦屏障連接蛋白ZO-1、Claudin-5和轉運蛋白P-gp mRNA表達，激活PI3K/Akt信號通路，進而保護H/R損傷的血腦屏障功能。

2.2 黃酮類

異甘草素(isoliquiritigenin，6)(見圖2)是甘草中的重要活性成分，具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎等作用，還可維持糖尿病大鼠心肌功能、代謝及心肌細胞結構正常。Yu等[15]研究發現，異甘草素可通過抑制SETD7表達而抵抗細胞凋亡及增強其抗氧化能力，從而對H/R損傷心肌細胞發揮保護作用。

圖2 具有抗缺氧作用的黃酮類單體化合物結構式Fig.2 Structure formula of flavonoid monomer compound with anti-hypoxia effect

蒙花苷(buddleoside，7)是新疆特有植物芳香新塔花總黃酮抗心肌缺血中主要的有效成分之一，具有抗衰老、抗缺氧及抗疲勞的作用。能抑制H/R損傷心肌細胞Bax蛋白表達并升高Bcl-2蛋白表達，抑制心肌細胞的凋亡，上調p-Akt的表達，通過調節PI3K/Akt信號通路減輕H/R對H9c2心肌細胞的損傷[16]。

薺苧黃酮(moslosooflavone，8)是從蘇州薺苧(MoslasoochowensisMatsuda)分離得到的一種黃酮化合物，能夠提高SOD、過氧化氫酶(catalase，CAT)和谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase)等抗氧化酶的活性而增強自由基清除能力，且抑制炎性因子IL-1β、IL-6和TNF-α含量及表達，降低腦組織氧化應激和炎性反應，對高原缺氧誘導腦組織損傷具有保護作用[17]。

槲皮苷(quercitrin，9)是一種廣泛存在于中藥魚腥草及蘋果、洋蔥等水果蔬菜中的黃酮醇，可通過逆轉缺氧環境下PC12細胞中p-Akt表達下降和Cleaved caspase-3表達升高，并升高Bcl-2/Bax比值，激活Akt信號通路而提高缺氧環境下神經細胞活性并降低凋亡水平，發揮對神經細胞的保護作用[18]。

表兒茶素(L-epicatechin，10)是一種廣泛存在于茶葉、葡萄等植物及兒茶、山楂、何首烏等中藥中的黃烷醇類化合物，可抑制H/R損傷心肌細胞高遷移率族蛋白B(high mobility group protein B，HMGB)1/Toll樣受體(toll like receptors，TLR)4/NF-κB信號通路HMGB1、TLR4 mRNA 和蛋白表達及NF-κB p65 mRNA的表達，通過調控HMGB1/TLR4/NF-κB信號通路抑制缺血再灌注損傷細胞凋亡的作用[19]。

田薊苷(acacetin-7-O-beta-D-galactopyranoside，11)是從香青蘭中提取的一種天然活性成分，可通過抑制ROS產生、升高基質金屬蛋白酶(matrix metallo proteinase，MMP)，激活LXR-α/Akt通路，調節P-p38 MAPK凋亡通路蛋白而發揮抑制線粒體介導的內源性細胞凋亡程序，從而抑制H/R誘導的H9c2心肌細胞損傷[20]。

黃芩苷(baicalin，12)是中藥黃芩中的主要有效成分，可提高細胞微miRNA-133b水平，提高細胞活力并抑制細胞凋亡，進而保護心肌細胞免受H/R損傷[21]。

三葉苷(trilobatin，13)是從多穗柯(甜茶)嫩葉中提取得到的二氫查爾酮類化合物，具有抗氧化、抗炎和抗糖尿病等活性，常被用作天然甜味劑。Wang等[22]研究發現，三葉苷可上調miRNA-539-5p表達，從而有效降低缺氧缺糖誘導的心肌細胞損傷。

2.3 苯丙素類

毛蕊花糖苷(verbascoside，14)(見圖3)和松果菊苷(echinacoside，15)是肉蓯蓉中主要活性成分，可改善低壓低氧大鼠肝臟和骨骼肌細胞水腫和炎癥浸潤，提高高原缺氧環境中的作業效能[23]。還可降低腦和海馬組織中的MDA含量，增加GSH含量和T-SOD酶活性，減輕低壓低氧引起的腦組織氧化損傷；提高海馬組織中mTOR和P70S6K的mRNA和蛋白表達，降低4E-BP1的mRNA與蛋白表達以及Caspase-3的蛋白表達，通過激活低氧條件下抑制的PI3K/Akt/mTOR-HIF-1α信號通路，減輕腦組織損傷，從而發揮對高原缺氧認知功能損傷的保護作用[24]。

圖3 具有抗缺氧作用的苯丙素類單體化合物結構式Fig.3 Structure formula of phenylpropanoid monomer compound with anti-hypoxia effect

紅景天苷(salidroside，16)是紅景天中的主要活性成分，臨床上用于治療高海拔心肺疾病，可上調自噬相關蛋白Beclin-1的表達和微管相關蛋白輕鏈LC3Ⅱ/Ⅰ的比值，減輕自噬，減輕低氧大鼠心肌細胞及缺血缺氧大鼠海馬神經元凋亡，起到心肌及神經的作用[25]。可增強CoCl2致缺氧條件下的PC12細胞活力，促進mTOR以及下游蛋白4EBP1的磷酸化水平，通過激活mTOR-4EBP1通路，從而提高ATP含量，減輕缺氧所致的PC12神經細胞損傷[26]。還可升高閉鎖蛋白(occludin)和與其連接的緊密連接蛋白-1(zonulaoccludens protein-1，ZO-1)的表達，改善缺氧缺血大鼠血腦屏障[27]。

刺五加苷B(syringin，17)為刺五加的主要活性成分之一，具有保護神經、抗缺血和抗運動型疲勞等作用。研究表明[28]，刺五加苷B激活PI3K/Akt信號通路而抑制神經元凋亡，對H/R誘導的SD大鼠皮層神經元損傷具有神經保護作用。

對香豆酸(p-hydroxycinnamic acid，18)是一種廣泛存在于人參、紅花、菟絲子等多種中藥中的苯丙酸，具有抗氧化、抗炎、保護心臟和免疫調節等作用。

Chu等[29]研究發現，對香豆酸可提高小鼠肺組織Na+/K+-ATP酶活力與抗氧化能力，降低IL-1β和IL-6等炎癥因子，進而預防急性缺氧下肺水腫的產生。

2.4 皂苷類

人參皂苷(ginsenoside，19)(見圖4)是人參中主要的藥理活性成分之一，其中人參皂苷Rg1是關鍵的生物活性成分，可抑制H/R導致的心肌細胞凋亡和caspase-3的活性，促進核因子紅細胞2相關因子2(nuclear factor erythroid-2 related factor 2，Nrf2)核轉錄，同時可增強下游基因HO-1表達，通過激活Nrf2/HO-1信號通路保護心肌細胞[30]。

2．2 患兒TSH水平分布 在確診的107例患兒中，以初篩TSH濃度值在10～20mU／L、20～30 mU／L及＞100mU／L三個組段所占的比例最大，分別達到29．91%，24．30%，11．21%。107例 CH及高TSH患兒TSH水平分布及各組段確診率見表2。

圖4 具有抗缺氧作用的皂苷類單體化合物結構式Fig.4 Structure formula of saponin monomer compound with anti-hypoxia effect

積雪草苷(asiaticoside，20)為中草藥積雪草五環三萜皂苷類提取物，能夠減少心肌氧自由基MDA生成，增加心肌氧自由基清除劑SOD的生成等途徑，增強心肌細胞抗氧化能力；通過抑制NF-κB的生成及減少心肌細胞凋亡，發揮對心肌細胞缺血缺氧損傷的保護作用[31]。

三七皂苷R1(notoginsenoside R1，21)是從中藥三七中分離出來的活性成分，對神經損傷具有保護作用，可以減少腦缺血損傷小鼠的腦梗死面積，減少缺氧誘導的心肌細胞凋亡。通過下調NF-κB信號，減輕缺氧誘導PC12心肌細胞損傷[32]。

黃芪甲苷(astragaloside A，22)是一種羊毛脂醇形的四環三萜皂苷，為黃芪藥材的定性定量指標，是黃芪的主要有效成分。黃芪甲苷可通過調節線粒體形態動態穩定，維持線粒體功能，抑制ROS過度合成，改善氧化應激內環境，并減輕細胞凋亡，從而發揮抗心肌細胞缺氧復氧損傷作用[33]。

2.5 萜類及揮發油

龍膽苦苷(gentiopicroside，23)(見圖5)屬于裂環環烯醚萜類化合物，主要從龍膽科龍膽屬植物龍膽和秦艽中提取，具有抗炎、保肝、利膽等作用。Chen等[34]研究發現，龍膽苦苷可通過激活AMPK/Nrf2信號通路，發揮抗氧化作用和調節機體能量代謝，進而保護缺氧缺血性腦損傷大鼠心肌線粒體，并修復心肌組織損傷。

圖5 具有抗缺氧作用的萜類及揮發油單體化合物結構式Fig.5 Structure formula of terpenoids and volatile oil monomer compound with anti-hypoxia effect

西紅花苷(crocin，24)是西紅花的主要活性成分之一，能通過上調Bcl-2表達，下調Bax和caspase-3表達，抑制缺血缺氧損傷大鼠的心肌細胞凋亡，進而緩解心肌組織氧化應激損傷[35]。

芍藥苷(paeoniflorin，25)是存在于赤芍、白芍和丹皮等中藥中的一種蒎烷單萜苷，可激活SIRT1/NF-κB信號通路，降低新生大鼠腦組織的氧化應激損傷，并改善其認知功能[36]。

丹參酮ⅡA(tanshinone ⅡA，26)為二萜化合物，是丹參的主要活性成分，具有抗氧化、抗炎及保護血腦屏障等作用。可通過降低海馬氧化應激水平、提高氧自由基清除能力而保護海馬神經元，進而改善高原缺氧致大鼠認知功能障礙[37]。

β-細辛醚(β-asarone，27)是石菖蒲揮發油的主要成分，占揮發油成分的83.75%。β-細辛醚極易透過血腦屏障，可抑制缺血再灌注腦損傷大鼠神經細胞凋亡。Ma等[38]研究發現，β-細辛醚可作為配體結合到NMDAR，刺激NR2B基因表達升高，調節NMDAR功能并減弱NMDAR過度激活，抑制缺氧造成的細胞凋亡，產生保護缺氧損傷PC12細胞的作用。

2.6 生物堿類

東莨菪堿(scopolamine，28)(見圖6)是中藥洋金花中的指標性成分，為M膽堿受體阻斷藥，臨床可有效改善新生兒缺血缺氧性腦病患兒的臨床癥狀，對重型顱腦損傷也有保護作用。Wang等[39]研究發現，東莨菪堿可下調Bax及上調Bcl-2的表達，抑制H/R誘導的心肌細胞凋亡，降低MDA、LDH和CK水平，減輕H/R誘導的心肌細胞氧化損傷，通過調控微小RNA-15b的表達而抑制PI3K/Akt信號通路的活化從而保護H/R損傷的心肌細胞。

圖6 具有抗缺氧作用的生物堿類單體化合物結構式Fig.6 Structure formula of alkaloid monomer compound with anti-hypoxia effect

氧化苦參堿(oxymatrine，29)是苦參中主要活性成分，具有抗炎、抗凋亡、抗氧化等藥理活性明顯抑制作用，臨床常用于輔助治療肝炎、腫瘤等疾病。它可通過抑制TGFβ1/Smad3通路來減輕缺氧缺血誘導的細胞線粒體功能障礙、氧化損傷和凋亡，從而保護角質形成細胞的存活，具有治療慢性創面愈合的潛力[40]。

黃連素(berberine，30)，是從黃連根莖中提取的一種生物堿，具有抗炎、抗氧化和抗癌等多種藥理作用。它可上調miRNA-29b表達，負向調控其靶基因PTEN蛋白的表達，發揮其對H/R損傷H9c2細胞的保護作用[41]。

3 中藥提取物抗缺氧作用

Shi等[42]采用水提-醇沉法從蕨麻(PotentillaanserinaL.)中制備得到蕨麻多糖，發現蕨麻多糖可顯著降低缺氧大鼠腦、肺含水量，通過降低腦、肺組織MDA和IL-1β含量，并提高SOD活性，從而有效抑制缺氧引起的腦水腫和肺水腫。鐵皮石斛多糖可以清除氧自由基，升高Bcl-2、降低Bax蛋白的表達，發揮抗氧化及抗細胞凋亡作用，增強H/R損傷視網膜組織對缺血、缺氧的耐受力[43]。枸杞多糖是枸杞果實中重要活性成分，可以抑制缺糖缺氧損傷后的HK-2細胞凋亡，并促進其增殖，從而降低腎缺血缺氧損傷，其機制可能與改善線粒體功能、抑制細胞自噬蛋白表達有關[44]；還可降低大鼠血清乳酸和尿素氮水平，增加肝臟和肌肉糖原含量，延長力竭游泳時間，能延長常壓缺氧試驗中小鼠缺氧存活時間，表明枸杞多糖具有抗疲勞和抗缺氧作用[45]。Tao等[46]發現，黃芪水提物可降低高原缺氧大鼠血清、腦、肝臟和肌肉組織BUN、LD、LDH含量，升高GSH、HG、MG含量，顯著延長缺氧大鼠力竭游泳時間，對高原缺氧引起的運動能力降低具有改善作用；還可調節4E-BP1/mTOR/P70S6K信號通路，減輕氧化損傷，抑制細胞凋亡，改善海馬組織CA1區組織形態，減輕神經元損傷程度，從而發揮對高原認知功能損傷的保護作用。黃芪多糖可促進p-Akt、p-mTOR、Bcl-2的表達，抑制Cleaved Caspase-3、Bax、Beclin1、LC3-Ⅰ、LC3-Ⅱ、P62的表達，使Bcl-2/Bax比值顯著升高，LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值顯著降低，激活Akt/mTOR通路，從而抑制H/R誘導的乳鼠心肌細胞凋亡與自噬[47]。北五味子多糖能顯著延長小鼠負重游泳時間及常壓耐缺氧時間，降低小鼠血清乳酸和血清尿素氮的濃度，提高運動后乳酸脫氫酶活性和小鼠體內肝糖原的儲備量，具有良好的抗缺氧、抗疲勞活性[48]。山藥多糖可抑制缺氧的神經細胞線粒體損傷，下調Caspase-3、Bax mRNA等凋亡相關基因與蛋白的表達，上調Bcl-2 mRNA及蛋白的表達，提高Bcl-2/Bax mRNA及蛋白的比例，有效抑制神經細胞缺氧性凋亡及H/R誘導的神經細胞早期凋亡[49]。黨參多糖能顯著改善缺氧缺血性腦損傷模型大鼠神經功能，減輕腦水腫和病理改變，其機制可能與介導Nrf2信號通路，抑制細胞凋亡，降低Bax表達，上調Bcl-2表達，增加bFGF、BDNF、PSD95、SYP、Nrf2和HO-1表達有關[50]。太子參多糖預處理心肌細胞可明顯降低H/R誘導的心肌細胞LDH釋放量及RIPK3表達的水平，減少心肌細胞死亡數量，減輕心肌細胞壞死的損傷程度，在H/R誘導的心肌程序性壞死中起保護作用[51]。地黃多糖能夠改善抗氧化酶活性，上調抑凋亡基因Bcl-2表達、下調促凋亡基因Bax表達，提高Bcl-2/Bax表達,以及抑制促凋亡蛋白Caspase-3表達，通過抑制氧化應激損傷和細胞凋亡，對H/R損傷乳鼠心肌細胞起到一定的保護作用[52]。當歸多糖可上調Nrf2表達，提高心肌細胞內抗氧自由基酶的表達，降低由H/R所導致心肌細胞的氧化應激反應，從而抑制心肌細胞凋亡[53]。靈芝多糖可以抑制H/R誘導的心肌細胞凋亡，減少ROS產生，促進超氧化物歧化酶的表達，使線粒體膜電位升高，減少線粒體細胞色素C向質的釋放，保護心肌細胞免受H/R損傷[54]；還可改善缺氧誘導的氧化應激，減少缺氧損傷引起的人臍靜脈內皮細胞的凋亡[55]。此外，白術多糖可改善缺氧對神經細胞生長的抑制，抑制H/R誘導的神經細胞早期凋亡[56]。黃精多糖可通過抑制TLR4-MyD88-NF-κB信號通路及抑制凋亡，發揮對H/R誘導的H9c2心肌細胞的保護作用[57]。白扁豆多糖可增強H/R損傷胎鼠大腦皮層神經細胞的活性，減少細胞凋亡[58]。天冬多糖可上調E鈣黏素表達，下調N鈣黏素和波形蛋白表達，通過逆轉缺氧誘導的上皮間質轉化，抑制缺氧誘導的人肝癌細胞遷移[59]。

茶多酚是一類從茶葉中提取的多酚類復合物，具有強大的抗氧化和抗炎能力，在降壓、降脂等保護心血管方面具有很好的作用。茶多酚能夠降低MDA含量及增加CAT、SOD和GSH-Px的活性，減少MPO、IL-1β、TNF-α和IL-6含量，抑制MAPK/NF-κB通路相關蛋白p38、JNK、ERK1/2和p65的表達，發揮抗氧化及抗炎作用，進而保護H/R損傷的H9c2大鼠心肌細胞[60]。蕨麻正丁醇提取部位能夠提高低壓低氧大鼠腦組織抗氧化能力，提高對自由基的清除力，減輕膜脂質過氧化損傷，進而保護腦組織免受低壓低氧損傷[61]。蕨麻多酚能夠通過下調心肌細胞p53和Bax水平，上調Bcl-2表達，抑制心肌細胞凋亡，從而減輕缺氧導致的心肌損傷[62]。

Sun等[63]采用D-101大孔樹脂從九龍藤分離得到其總黃酮，純度為48.95%。后經其課題組研究發現，九龍藤總黃酮可下調LC3、P62基因及Cathepsin D蛋白表達，上調P62蛋白表達，減小LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值，抑制自噬，從而減輕心肌缺血/缺氧損傷[64]。Liu等[65]采用80%乙醇超聲提取得到橘絡黃酮粗提物，經大孔樹脂分離得到橘絡黃酮，純度為52%，并研究發現橘絡黃酮可抑制細胞內TR3向線粒體移位，提高缺氧腸平滑肌細胞線粒體膜電位水平，同時降低caspase-3和caspase-8酶活性，抑制線粒體凋亡通路的活化，繼而保護腸平滑肌細胞免受缺氧損傷。山楂葉總黃酮可通過調控miR-133b靶向下調RBMX的表達改善H/R誘導的神經細胞損傷[66]。刺五加總黃酮可明顯抑制血清中TNF-α的表達，促進NGF和BDNF的表達，調控腦組織HDAC1和KCC2 mRNA和蛋白表達，從而發揮對新生缺血缺氧性腦損傷大鼠腦組織的保護作用[67]。Gong等[68]發現，主要成分為黃酮類化合物的銀杏葉提取物可降低高原低氧誘導引起的腦含水量的升高，對低氧暴露下血腦屏障通透性增高具有一定抑制作用。

人參果總皂苷是五加科植物人參(Panax.ginsengC.A.Mey)果實中主要有效成分，可通過增加細胞增殖率，減輕細胞自噬，升高SOD含量，降低MDA和LDH含量，從而減輕H/R誘導的人臍靜脈內皮細胞損傷[69]。三七總皂苷是中藥三七的主要活性成分，可降低自噬相關蛋白Atg5、Beclin-1表達和LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值，提高磷酸化的PI3K、Akt、mTOR蛋白表達，通過激活PI3K/Akt/mTOR信號通路，從而減輕H/R誘導的H9c2細胞損傷[70]。

當歸揮發油可降低自噬相關蛋白Beclin-1的表達及LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值，通過抑制自噬而降低H/R誘導的心肌細胞損傷[71]。Li等[72]采用水蒸氣蒸餾法從白術根莖中提取得到白術揮發油，發現其具有良好的DPPH清除能力，且連續灌胃白術揮發油28天能顯著延長小鼠常壓缺氧下存活時間和斷頭喘氣時間，增加亞硝酸鈉中毒后呼吸次數，顯著降低血MDA水平并提高SOD、CAT活性，具有良好的抗缺氧作用。藏荊芥揮發油可顯著延長小鼠常壓耐缺氧存活時間和斷頭后張口喘氣時間，具有良好的抗缺氧作用，還可明顯延長小鼠力竭游泳時間，增加肝糖原和肌糖原含量，具有良好的抗疲勞作用[73]。

麻花秦艽醇提物可提高高原缺氧大鼠心肌組織和腦組織SOD及CAT活性，降低MDA和NO含量，提高心肌及腦抗氧化能力；降低腦組織中乳酸脫氫酶的活力和乳酸的含量，升高心肌及腦組織ATP酶活性及含量，升高心肌組織Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶含量，調節心肌及腦能量代謝；降低肺組織炎癥相關因子IL-6、IL-1β、TNF-α的含量，從而降低高原缺氧導致的心肌、腦及肺損傷[74]。矮垂頭菊乙醇提取物在體外具有良好的自由基清除活性，尤其是對超氧陰離子的清除作用優于維生素C，能夠顯著延長缺氧常壓密閉小鼠的存活時間，提高缺氧小鼠心腦組織中SOD、CAT和GSH-Px的活力，對缺氧小鼠心腦組織損傷具有良好的保護作用[75]。丹參水提取物可通過激活PI3K/Akt信號通路，提高Akt蛋白的磷酸化和Bcl-2/Bax比值，減輕心肌細胞的凋亡，進而發揮對急性心肌缺氧缺血大鼠的保護作用[76]。

4 中藥復方抗缺氧作用

中藥復方是由兩味或兩味以上藥味配伍組成，其以低毒、高效、安全的優勢在抗缺氧損傷的藥物研發中發揮著重要作用。復方中不同藥物的化學成分協同作用于機體，可以多靶點、多層次發揮抗氧化、抗凋亡和調節細胞能量代謝等作用，改善由缺氧引起的機體各部位損傷，繼而抑制缺氧相關疾病的發生發展。如生脈散可降低急性缺氧引起的血清促紅細胞生成素、心鈉素、N-腦鈉肽、腎素、血管緊張素Ⅱ及醛固酮含量的升高，從而預防急性高原病[77]。相關抗缺氧中藥復方及其作用機制見表1。

5 結論與展望

缺氧可誘發炎癥、氧化損傷、血管內皮細胞損傷和自噬凋亡等，進而引起機體腦損傷、肺損傷及心肌損傷等，導致一系列疾病的發生與惡化。西醫臨床用于抗缺氧的常用藥存在禁忌證較多、不良反應強等缺點，而中藥作為中國的醫學瑰寶，不僅不良反應小且具有多層次、多靶點、多通路的優勢，在預防和治療缺氧導致的高原病、心血管疾病和記憶損傷等方面極具應用前景。多酚類、黃酮類、皂苷類、苯丙素類、生物堿類和萜類等源于中藥的天然單體化合物在抗缺氧損傷方面展現了較好的生物學活性；隨著現代分離技術的發展和深入評估，中藥提取物的原創性優勢和較高的技術含量，在抗缺氧的治療方面有著巨大潛力；中藥復方將多種有效成分融合，通過多靶點、多通路多層次，針對不同誘因、不同組織部位的缺氧損傷及不同損傷類型的復雜疾病治療具有獨特優勢。

然而，大部分對中藥單體化合物、中藥提取物及中藥復方制劑的研究還停留在臨床前的藥效學研究階段。此外，相比于西藥，中藥起效慢，缺乏對臨床應用安全性及療效的評估。因此，中藥在防治缺氧損傷方面的臨床應用還有待進一步的研究，后期應當將基礎研究與臨床應用結合，進一步確定中藥抗缺氧損傷的作用及機制。綜上所述，中藥的單體化合物、提取物及復方制劑的多水平、多方向研究能更精準地為缺氧損傷相關疾病的治療開辟新的途徑及思路，尋找多靶點、多層次、多通路調控預防及對抗缺氧損傷的藥物，為臨床治療缺氧相關疾病提供重要的理論依據。