孤立腦干梗死的病因和臨床特點研究進展

劉宏順 胡磊 趙鳳麗

腦干梗死(brainstem infarction)是腦血管疾病中最為嚴重的一類疾病，若不及時就醫，病死率、致殘率極高。孤立的腦干梗死盡管病灶非常小，也可能導致嚴重的神經功能缺損。腦干梗死可由各種病因引起，包括小血管病(SAD)和大動脈病變(LAD)。由于腦干形態較小，腦干梗死常出現誤診和漏診的情況。隨著磁共振等影像技術的發展和多種血管檢查方法的進展，MRI掃描在急性腦干梗死的臨床診斷中得到越來越多的應用，提高了腦干梗死的檢出率;因MRI可以清晰地描述腦干梗死的部位、大小、形態特征、血供情況及其可能的病因，能有效地指導臨床治療，判斷患者的預后[1,2]，本文從孤立的腦干梗死患者的病因、臨床特點及預后等方面做一綜述。

1 孤立腦干梗死的病因

1.1 腦干梗死可以由各種病因引起 孤立的腦干梗死可以由各種病因引起，包括小血管病(SAD)和大動脈病變(LAD)，了解孤立BSI患者的病因機制對臨床治療決策和預后評估具有重要意義。在缺血性腦血管病的病因研究中，按照TOAST(trial of org 10172 in acute stroke treatment)分型[3]，缺血性腦血管病可分為3種主要病因亞型：LAD、腔隙性或小血管病變(SAD or lacunar)、心源性腦卒中(CE)，另外還有其他亞型(包括能夠確定的病因比如動脈夾層、高凝狀態、或者其他血液病等)以及病因不明或者“隱源性”的卒中。

隨著影像檢查的迅速發展，TOAST分型顯現一些問題，比如對LAD診斷過于嚴格，SAD診斷過于寬松。Ay等[4]在TOAST分類的基礎上，提出SSS-TOAST分型，把主要的病因分型分為“肯定的(evident)”,“很可能的(probable)”,和“可能的(possible)”3個亞型。研究顯示，栓塞是最常見的病因，在407例患者中占40%，其中24%是心源性栓塞，14%是動脈-動脈栓塞，不穩定的斑塊具有較薄的纖維帽，容易脫落引起栓塞，在導致后循環缺血原因中，血管狹窄處形成的血栓栓塞較狹窄引起的血流動力學改變更為重要[5]。

在顱內動脈粥樣硬化患者中，Kim等[6]報告動脈至動脈栓塞發生率為59.7%，局部分支閉塞14.9%，原位血栓閉塞占13.7%，血流動力學損害占0.9%，混合性占10.8%。前循環與后循環的腦卒中機制存在較大差異，分支閉塞性疾病與后循環相關較多。孤立的腦干梗死病因可能是供血動脈粥樣硬化斑塊導致分支阻塞，也可是由于穿支小動脈的玻璃樣變性或纖維素樣壞死引起小動脈的閉塞。基底動脈及其分支因血栓或者栓塞而導致的閉塞可以導致腦橋、中腦和小腦的缺血，穿支動脈粥樣硬化及基底動脈閉塞、狹窄是引起腦橋梗死最常見的原因[7]。Lin等[8]報道，199例BSI患者，小血管閉塞(SAD)、大動脈粥樣硬化血栓形成(LAD)分別為77例(38.7%)和74例(37.2%)，SAD和LAD是BSI的主要原因。

1.2 穿支動脈疾病在腦干梗死中地位 近年的研究報道發現，穿支動脈疾病在BSI中占有重要地位。1971年，Fisher等[9]報道了一組小樣本的臨床病理研究，發現一部分急性腦橋梗死是由于基底動脈穿支動脈粥樣硬化所致而非經典的小動脈纖維玻璃樣變。基于這一重要發現，1989年Caplan[10]首先創造性地提出了穿支動脈粥樣硬化疾病(branch atheromatous disease,BAD)這一新的病理概念，強調孤立腦橋梗死可能是由“動脈粥樣硬化”而不是“小動脈脂質玻璃樣變”病理引起的，并對基底動脈的穿支動脈粥樣硬化性閉塞病理改變及所引起的腦橋梗死的部位做了推斷性描述，延伸到基底表面的旁中心梗塞通常歸因于基底分支疾病。Caplan[10]認為：(1)深梗死也可能是由大腦大動脈疾病引起的，甚至可能是由動脈近端或心臟來源的栓塞引起的。(2)腔隙的臨床診斷困難，而且不易與腦大動脈閉塞的癥狀相鑒別。(3)許多腔隙性腦梗死患者既無高血壓病也沒有高血壓史，只有仔細分析尸檢的顱內血管標本的連續切片，才能準確地評估分支病變。雖說分支疾病是一個病理概念，只有在患者死后才能明確診斷，但以下臨床或影像學特征可能有助于診斷動脈粥樣硬化性分支疾病：(1)梗死小而深，局限于一條或幾條穿通分支的范圍內；(2)逐漸或逐步進展或癥狀和體征有波動，提示內在的“血栓形成”而非栓塞；(3)血管檢查和心臟評估顯示，無明顯顱外大動脈閉塞或栓塞性心臟病；(4)以往或現在無高血壓，無視網膜病變或左心室肥厚等高血壓終末器官損害的證據。一些亞洲國家的文獻表明，穿支阻塞是顱內動脈粥樣硬化的一種重要的卒中機制，也是許多腦卒中的原因之一[11-13]。分支孔堵塞導致的梗死傾向于延伸至基底表面，且在垂直方向較長，而由脂質透明樣變形成的腔隙通常會在腦實質內形成一個小的缺血組織島，動脈粥樣硬化性分支性疾病所致皮質下梗死比脂質玻璃樣變可能病灶會更大，并與更不穩定的臨床進程有關[14,15]。

以后的研究中，人們開始認識到載體動脈的動脈粥樣硬化阻斷了分支動脈口會產生類似的孤立皮質下梗死[16-18]。與載體動脈病變相關的孤立皮質下梗死(SSI associated with parental artery disease,SSIPAD)是皮質下梗死的重要原因，在后循環腦卒中更是如此，是腦干梗死的主要原因之一。亞洲人群多以顱內動脈粥樣硬化為主，SSIPAD更加常見，其臨床特點與小動脈疾病所致的孤立皮質下梗死相似，但SSIPAD顯然是LAD的亞型之一，往往具有更多的動脈粥樣硬化的特點，癥狀具有波動性，預后通常不良。影像技術的高度發展，尤其是高分辨磁共振的應用，發現SSIPAD是一種更重要的腦卒中亞型[19,20]。

分支動脈疾病是腦干梗死的重要病因，嚴格來講，分支血管閉塞病因既包括由于PAD粥樣硬化阻塞穿支口，也包括動脈粥樣硬化性小動脈病變。因為動脈粥樣硬化性SAD通常涉及小血管的近端部分并且產生相對大的病變，所以SSI的大小和范圍常用于區分動粥樣硬化的大動脈病變和脂質玻璃樣變的小動脈病變。但由于彌散加權成像(DWI)-確定的SSI病變體積經常隨時間增加，病變的范圍可能與成像時間不同。部位遠離載體血管的SSI也偶爾與PAD相關[21]。因此，僅憑MRI標準不能可靠地定義BAD。經顱多普勒、CTA、MRA等常規血管影像技術無法顯示穿支動脈，二者臨床表現相近，臨床上難以區分開來。

由于SSIPAD是一種動脈粥樣硬化血栓性疾病，比SAD引起的SSI更有動脈粥樣硬化的特征。有研究將449例發病48 h內(病灶直徑≤ 20 mm)小的孤立皮層下梗死(SSSI)患者，根據,載體動脈病變(PAD)的有無和病灶部位的不同，分為三類 ：(1)伴隨動脈主干疾病(SSSI+PAD)；(2)無PAD的近端穿通動脈粥樣硬化(pSSSI-PAD)；(3)無PAD的穿通動脈遠端病變 (dSSSI-PAD)，旨在探討基于PAD和病灶部位分類的SSSI所具有的小血管病變(small vessel disease，SVD)或動脈粥樣硬化疾病的特征是否不同，比較了114例有PAD和335例無PAD的SSSI患者臨床和影像特點，發現有PAD組的患者更常與動脈粥樣硬化標志如冠心病、無癥狀的腦大動脈粥樣硬化相關，但SAD標志物如腦白質疏松癥和微出血的患病率較低；dSSSI-PAD與高血壓、腦白質疏松癥以及微出血密切相關，但pSSSI-PAD更多地與糖尿病和 ACAS 相關,提示dSSSI-PA可能是由脂質透明變性、纖維蛋白樣降解所致，而pSSSI-PAD 可能為動脈粥樣硬化所致[22]。

由于SSIPAD的臨床特征與SAD導致的SSI的臨床特征沒有根本區別，兩者同樣產生嚴格的皮質下梗塞，但SSIPAD的患者梗死體積可能比小動脈所致的梗死灶大[23]，可能與穿支近端梗死比遠端影響的范圍大有關。繼發于遠端VA狹窄或閉塞病變的SSIPAD，是延髓梗死的相當重要的機制。基于MRA的研究顯示，23%的腦橋梗塞患者出現BA動脈粥樣硬化狹窄，并且39%～50%的病變延伸至基底軟膜表面[24]。更常見的情況是，BA狹窄程度較輕，并導致局部血栓形成，產生一個或幾個穿支阻塞，導致比較良性的單側橋腦梗死，患者通常出現腔隙綜合征。多數中腦梗死是由大動脈疾病包括動脈內栓塞引起的，因此常伴有SCA區或PCA區的梗死，孤立的中腦缺血是相對罕見的，主要病因是穿支動脈缺血[25]。

趙鳳麗等[26]研究結果顯示，LAD和SAD病因的BSI同等重要，BSI以腦橋病變最多(94.0%)，提示不同病因及不同部位的BSI患者影像特點存在差異，提示我們在臨床實踐中，要區分患者的臨床影像特點采取不同的治療措施，對于小動脈病變(如脂質透明變性或纖維蛋白樣降解原因)引起腦干梗死的患者，積極的降壓治療可能更為重要，對于后循環載體動脈粥樣硬化所致的穿支病變患者提高抗血栓、穩定斑塊等治療力度可能更有意義。

1.3 腦干梗死不同部位的病因 由于不同的動脈供應腦干的中腦、腦橋和延髓，以及由于血管較多的正常變異，闡明病因和梗死部位之間的關聯具有挑戰性。大多數發生于腦橋和延髓水平的梗死邊界清楚，靠近旁中央，沿長軸分布。這一朝向反映了基底動脈和遠端椎動脈的旁正中穿通支的分布，其貫穿于腦干，但從未跨過中線。外側部位于短旋支分布區，其梗死的發生率較旁正中少。在中腦水平，可見中線部位梗死，因涉及許多分支，導致病灶不僅僅局限于旁正中分布[27]。

椎基底動脈缺血性中風占所有缺血性腦卒中的近23%，而腦干缺血性梗死占所有缺血性卒中的11%[28]。腦干梗死以橋腦受累最多見，在缺血性椎基底動脈系統梗死中，27%、14%和7%發生在腦橋、延髓和中腦[29]。Lin等[8]的研究顯示，在199例腦干梗死中，橋腦梗死最多，170例(85.4%)，其次是延髓梗死，20例(10.1%)，中腦梗死最少，3例(1.5%)。 Baran等[30]在一項回顧性研究中對227名確診為腦干梗死的患者進行了分析，只發生在腦橋的136例(60%)，其次是延髓65例(29%)，中腦21例(9%)。

不同部位的梗死可能病因不同。在軸面上，中腦和橋腦前部受累較多，延髓后部和外側受累較多。動脈粥樣硬化血栓形成是腦干所有解剖部位卒中的主要原因，特別是在涉及橋腦的梗死，心源性栓塞事件在中腦梗死患者中更為常見，夾層引起的缺血在延髓梗死，尤其是在延髓外側梗死中更常見；在腦干以外的其他部位同時梗死的患者，延髓梗死伴小腦梗死、中腦伴大腦后動脈區域梗死及橋腦梗死伴前循環及多發性梗死的發生率明顯增高[30]。Hiroo等[31]的研究顯示，糖尿病患者腦干梗死發生在腦橋上者是發生在非糖尿病患者的3.4倍，而糖尿病患者發生在延髓的梗死也明顯高于非糖尿病患者。糖尿病患者易于先期在某些腦干區域和特定血管系統發生梗死，糖尿病患者與沒糖尿病的患者相比，腦干梗死的水平分布上呈更顯著的前部為主型。中腦在腦干梗死中約占3%～9.4%，主要作為椎基底動脈遠端梗死的一部分，常伴有其他結構包括小腦、丘腦和腦橋的梗死[32]。

2.孤立腦干梗死的臨床危險因素和癥狀特點

與腦干梗死相關的危險因素包括高血壓、糖尿病、心臟病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、吸煙、腦干卒中家族史陽性、肥胖和使用口服避孕藥等,與其他部位腦梗死沒有明顯不同。以前的研究表明，高血壓是BSI中最常見的危險因素[8]。

較大皮質卒中的危險因素，如年齡增加、高血壓、糖尿病、吸煙、先前卒中或短暫性缺血性發作(TIA)、過量飲酒和膽固醇升高在不同程度上也會增加腦梗死的風險，無論是癥狀性的還是亞臨床性的。Ferrari等[33]認為高血糖也是導致腦干梗死進展的主要危險因子，其機制可能是高血糖促進氧化，產生自由基，抑制內皮細胞DNA的合成，損害內皮的屏障，導致腦干梗死的預后不良，合并高血糖的腦干梗死患者中，積極治療腦干梗死的同時應加強治療血糖，以預防腦干梗死的病情進展，減少不良預后的發生。

趙鳳麗等[26]選取中國顱內動脈粥樣硬化研究數據庫中的302例新發孤立的腦干梗死患者，分析了與新發孤立BSI患者出院時癥狀較重的相關因素，研究結果顯示，出院時恢復相對好的輕型組和恢復欠佳的非輕型組患者相比，糖尿病、高血壓、脂代謝異常、吸煙、等危險因素沒有顯著差別。高血壓、脂代謝異常、糖尿病、吸煙、老年仍是常見的BSI危險因素。進一步多元Logistic回歸發現，入院NIHSS評分≥3分、BSI灶體積> 0.5 ml、LAD病因分型的腦梗死、首發癥狀有眩暈是出院時神經功能缺損程度較重(NIHSS評分≥ 4分)的危險因素(P<0.05)。研究結果提示，對于體積較大、大動脈粥樣硬化類型的腦干梗死患者，早期抗栓及他汀治療干預對患者的良好預后非常必要。

有研究者發現延髓梗死占缺血性腦干卒中的7%在腦干中，運動束位于腹側，感覺束和顱神經核位于背側，由于穿支病變通常位于腦干的腹側部分，因此與感覺/顱神經功能障礙相比，更容易產生偏癱/半癱[34]。

3.孤立腦干梗死的臨床預后

Kim等[2]研究發現，運動功能障礙最常見，有78例患者有運動功能障礙，其中68例患者偏癱。MMI最主要累及的位置是延髓上部腹側(V區)。這個部位與皮質脊髓束的運動功能受損高頻率(91%)有關，嚴重的運動功能障礙以及年老是臨床結局不好的重要因素；59例患者(73%)有感覺癥狀或體征，感覺體征的出現與M區受累內側丘系受損有關，構音障礙也比較常見(63%)。眩暈和眼球運動異常與D部分的受累密切相關，D部分包含前庭核和內側縱束等結構。臨床表現最常見運動功能障礙78例(91%)，其次是感覺障礙59例(73%)，眩暈51例(59%)，與腹、中、背部的受累密切相關。隨訪平均71個月，患者死亡11例，發生復發性卒中11例，認為老年和入院時嚴重運動功能障礙是預測預后不良的因素。

腦干是維持患者生命活動和意識狀態的重要中樞，其在控制平衡、協調運動、聽覺、言語、眼球運動及吞咽方面發揮重要作用。在后循環缺血性卒中患者中，約60%發生于腦干[35]。腦干梗死可導致比較嚴重的神經功能缺損癥狀。罹患腦干梗死的患者通常表現為共濟運動失調及吞咽困難，早期了解腦干梗死患者的臨床和影像學特征對判斷患者的預后及長期康復治療有重要意義。

腦干梗死中以腦橋梗死最多見，腦橋相對于其他部位，神經核團相對較多，供血量需求更大，相對缺血的敏感性更高，這也是腦干梗死時腦橋梗死多于中腦和延髓的緣故。另外，腦橋的供血的旁正中動脈可能直接從基底動脈發出，或從進入腦橋走形的短旋動脈發出，容易受高血壓、糖尿病或其他危險因素相關血流動力學變化的影響而發生病變。

有研究表明，發生于后循環系統梗死患者，其梗死的位置、病因、發病機制及臨床表現與患者預后存在密切關系[36,37]，基底動脈閉塞患者預后良好的重要因素包括低齡、卒中病情程度輕及無病情進展加重等，高齡、入院時神經功能缺損較重的患者預后不良風險更高[38-40]。有研究表明，無論腦橋病變的病理類型如何，這些患者的長期預后相對良好[41-43]。Kunz等[42]隨訪26例患有腦橋中腦梗死4～9年的患者，其中17例患者獨立生活，5例死亡，4例復發性卒中，大多數患者預后良好。Min等[44]對延髓頭側的LMI和尾側的LMI的患者吞咽功能的恢復做了對比研究，所有患者都做了吞咽治療，用吞咽功能量表(FDS)、滲透誤吸量表(PAS)、美國言語聽力協會(ASHA)全國結果測量系統(NOMS)吞咽量表評估發病亞急性期和6個月后的吞咽功能，在亞急性期，頭側組患者的吞咽困難比尾側組更嚴重，但經過康復治療，這些量表得分沒有顯著性差異，2組均恢復良好。

Ju等[45,46]發現BABD是腦橋梗死中最常見的，LAD組和BABD組基線神經功能缺損明顯比SAD組重，但病情會隨著時間推移而改善，1年后隨訪時3組預后良好。劉宏順等[47]通過中國顱內動脈粥樣硬化研究登記數據，分析了孤立腦干梗死患者1年后預后不良的相關危險因素。研究結果顯示，多組穿支動脈受累的腦干梗死患者、出院時mRS ≥ 2分及Fazekes ≥ 3分(對腦白質疏松的嚴重程度進行分級的評分)是腦干梗死患者1年后預后不良的獨立相關因素。多組穿支動脈常因其載體動脈如椎動脈、基底動脈內粥樣硬化斑塊阻塞穿支口而引起多個穿支動脈閉塞，無論是否損傷到腦干外側區的細胞核和神經纖維束，這樣的梗死體積一般比較大，也并不局限于延髓、腦橋及中腦，常常波及 2～3個水平。

綜上所述，本文對孤立腦干梗死的病因、機制及臨床預后做了比較詳細的介紹和說明，我們在臨床工作中，要注意區分腦干梗死的病因，做好早期治療決策，對于發病之初重的患者，積極分析病因、查找病因，要積極做好危險因素防控及早期二級預防，加強康復訓練，減少患者的不良預后。