益生菌對成人潰瘍性結腸炎的輔助療效和安全性的Meta分析

任越 許靈玲 魯苗苗 程煒馨 周雨薇 金希

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis,UC）是炎癥性腸病（inflammatory bowel diseases,IBD）的一種類型，是累及直腸和結腸的慢性非特異性炎癥性疾病，反復發作的腹瀉、黏液膿血便及腹痛是UC的主要臨床癥狀[1-2]。UC確切病因尚不清楚，可能與遺傳和環境因素的復雜相互作用有關[3]。其起病多為亞急性，少數急性起病，病程呈慢性經過，發作與緩解交替，癥狀持續并逐漸加重。目前的治療策略側重于減輕疾病活動期患者的炎癥負擔，并試圖維持非活動期患者的病情緩解狀態。迄今為止，用于治療UC的藥物主要包括5-氨基水楊酸鹽、糖皮質激素、免疫抑制劑和生物制劑[4-5]。然而，其中一些藥物治療費用昂貴，或與嚴重不良事件有關[6]。因此，需要積極研究尋找新的替代療法。

大量證據表明益生菌具有誘導IBD緩解的作用。在人類和動物模型上的一些觀察結果強調了菌群在IBD發病機制中的重要性[7]。在IBD小鼠模型中，一些益生菌已被證明具有抗炎作用并有助于保護腸道屏障，這為其作為IBD治療藥物提供了依據[8]。益生菌作為活性微生物，食用后可以通過增強正常菌群的活性或調整菌群數量來改變腸道微生物群從而產生益處。例如，乳酸桿菌屬被認為能分泌細菌素，可阻止有害細菌的黏附或移位[9]。然而，臨床試驗結果并不統一，一些研究顯示益生菌在IBD誘導緩解或維持緩解方面有療效[10-13]，而有些試驗結果顯示無任何益處[14-18]。因此，本文進行系統性回顧和Meta分析，旨在評價益生菌對成人UC誘導緩解或維持緩解的有效性和安全性，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 檢索策略 使用計算機檢索數據庫，包括Medline、PubMed、Embase、Cochrane 圖書館、中國知網數據庫和萬方數據庫（2010年1月至2021年7月）。英文檢索詞用醫學主題詞 （Mesh）“probiotics”“ulcerative colitis”“inflammatory bowel diseases”聯合自由詞檢索；中文檢索詞包括“炎癥性腸病”“潰瘍性結腸炎”“益生菌”“隨機”。納入標準：（1）研究益生菌治療靜息性或活動性UC患者的隨機對照試驗，年齡≥18歲；（2）研究對象經內鏡或病理檢查確診為UC患者，研究觀察結果包括誘導緩解率、復發率，不良反應發生率等。排除標準：（1）資料不全者；（2）綜述或者重復的研究。

1.2 數據提取和質量評價 文獻的檢索和篩選由兩名研究人員獨立完成；在意見分歧的情況下，會征求IBD專家尋求解決方案。篩選首先閱讀標題和摘要，然后閱讀全文。根據Cochrane工作手冊，使用偏倚風險評估工具，將每種類型的風險分為低風險、高風險或不明確風險。風險類型包括：隨機序列的產生、分配隱藏、參與者和人員的盲目性、結果評估的盲目性、不完整結果的數據、選擇性報告和其他可能的偏差來源。在任何類別中沒有高偏倚風險的研究視為高質量（1++），而那些有1個高風險或2個不明確風險的研究視為中等質量（1+），其余被視為低質量（1-）。

1.3 統計學處理 采用Review Manager 5.3軟件進行統計分析和偏倚評估。RR用于比較二分變量與95%CI。如果研究之間的異質性不高（I2≤50%），則最初選擇固定效應模型；否則，采用隨機效應模型。采用χ2檢驗和I2檢驗對研究間的異質性進行評價，P＜0.05為差異有統計學意義。I2值介于0%～25%為低異質性，25%以上為中度異質性，75%以上為高異質性。

2 結果

2.1 檢索結果及質量評價 在最初的文獻檢索中，共發現了1 635篇文獻，經過閱讀題目和摘要篩選后剩余19篇，最后通過閱讀全文篩選出9篇文獻。根據Cochrane工作手冊提供的偏倚風險評估，其中高質量文獻1篇，中等質量文獻3篇，低質量文獻5篇。見圖1、2。

圖1 各項研究的偏倚分析

圖2 納入文獻偏倚分析匯總

2.2 納入文獻的基本資料 納入系統評價的9篇文獻中，隨機分組3篇，雙盲分組6篇；2010年發表了3篇，2019、2018、2016、2015、2014、2011 年各發表 1 篇；9篇文獻所研究的益生菌屬于不同的家族，使用的劑量也不同，其中使用益生菌與益生元1篇[19]，使用雙歧桿菌科菌株2篇[20-21]，使用復合益生菌VSL#3 2篇[22-23]，使用大腸桿菌2篇[24-25]，使用乳酸菌素+酪酸梭菌+腸系膜芽孢桿菌1篇[10]，使用嗜酸乳桿菌和動物雙歧桿菌1篇[17]。9篇文獻中的療程均為8周至1年。見表1。

表1 納入文獻的基本資料

2.3 所選研究的發表偏倚 研究益生菌治療UC療效及不良反應發生情況的納入文獻漏斗圖分別見圖3、4，可以觀察到圖形均呈對稱的漏斗狀，說明納入的研究不存在發表偏倚，結果可靠。

圖3 益生菌治療潰瘍性結腸炎療效分析的漏斗圖

圖4 益生菌治療潰瘍性結腸炎不良反應發生情況分析的漏斗圖

2.4 Meta分析結果 在納入薈萃分析的9篇文獻中，6篇（66.67%）文獻的隨機對照試驗評估了益生菌誘導活動期UC緩解的療效，3篇（33.33%）研究了益生菌預防靜止期UC復發的療效，5篇（55.56%）研究分析了益生菌治療UC不良反應發生率情況。

2.4.1 益生菌誘導活動期UC緩解的療效觀察 6篇（66.67%）文獻的隨機對照試驗評估了益生菌誘導活動期UC緩解的療效[19，21-25]，共458例患者，其中益生菌組228例，安慰劑組230例，異質性檢驗結果顯示各研究間無異質性（I2=0%，P=0.78），采用固定效應模型，薈萃分析結果顯示：益生菌組緩解率47.4%明顯高于安慰劑組緩解率36.9%，差異有統計學意義（RR=1.31，95%CI：1.04～1.65，P=0.02）。見圖 5。

2.4.2 益生菌預防靜止期UC復發的療效觀察 3篇（33.33%）研究了益生菌預防靜止期 UC 復發的療效[10，17，20]，共計284例患者，其中益生菌組147例，安慰劑組137例，異質性檢驗結果顯示各研究間無異質性（I2=0%，P=0.41），采用固定效應模型，薈萃分析結果顯示：益生菌組預防率59.2%，安慰劑組預防率56.2%，兩組比較差異無統計學意義（RR=1.09，95%CI：0.90～1.33，P=0.37）。見圖5。

圖5 益生菌治療潰瘍性結腸炎療效分析的森林圖

2.4.3 益生菌治療UC不良反應發生率情況觀察 5篇（55.56%）研究分析了益生菌治療UC不良反應發生率情況[20-21，23-25]，不良反應包括腹痛、脹氣、嘔吐、腹瀉等，共532例患者，其中益生菌組291例，安慰劑組241例，異質性檢驗結果顯示各研究間無異質性（I2=0%，P=0.93），采用固定效應模型，薈萃分析結果顯示：益生菌組不良反應發生率19.2%，安慰劑組預防率12.5%，兩組比較差異無統計學意義（RR=1.00，95%CI：0.69～1.46，P=0.99）。見圖 6。

圖6 益生菌治療潰瘍性結腸炎不良反應發生率情況分析的森林圖

3 討論

本文進行系統回顧和薈萃分析，評價益生菌對成人UC誘導緩解和維持緩解的有效性和安全性。本研究團隊對活動期和靜止期UC患者進行了全面分析，并比較了益生菌在UC暴發和緩解中的有效性和安全性。本研究發現，益生菌在誘導活動期UC方面相較安慰劑組能顯著提高誘導緩解率；但是在預防緩解期UC復發方面，加用益生菌相比于使用安慰劑并不能增加預防復發率。從安全性的角度考慮，本Meta分析納入的5篇文獻研究結果顯示，益生菌組與安慰劑組相比并不會增加不良反應的發生率。

Ganji-Arjenaki等[26]在2018年進行的薈萃分析與本研究中發現的益生菌和UC相關的結果相似，該作者描述了3項兒童IBD試驗，結果顯示益生菌可以顯著提高其緩解率，且其對18項成人臨床試驗的分析結果顯示益生菌在不同條件下對UC患者均可提高其緩解率；該研究還重申VSL#3對UC患者有顯著影響。但是Jia等[27]薈萃分析發現，益生菌組和安慰劑組患者緩解、復發和并發癥發生率比較差異均無統計學意義，但亞組分析表明VSL#3具有較高的緩解率和較低的復發率（RR=1.67，95%CI：1.06～2.63，P=0.03；RR=0.29，95%CI：0.10～0.83，P=0.02）。

兩項先前的薈萃分析研究了益生菌對UC疾病活動的影響，其結果與本文結果相似[26，28]。Shen 等[29]對 23項隨機對照試驗（共1 763例參與者）進行薈萃分析后提出，益生菌尤其是VSL#3可顯著增加活動性UC患者的緩解率。Naidoo等[7]對益生菌在維持靜止期UC緩解方面的作用進行了研究，但該作者認為，尚沒有足夠的證據支持益生菌的常規使用。

關于微生物組對UC疾病活動影響的研究尚處于起步階段，但對UC相關微生物生態失調的治療作用的研究是有意義的。有探究提出，益生菌可以通過操縱微生物組對UC的治療產生有益的影響，其中有兩項研究報告了臨床或內窺鏡結果的改善與微生物組的有益改變、促炎細胞因子表達的減少和糞便短鏈脂肪酸的增加有關[13，30]。從現有數據來看，并不能得出益生菌的使用與UC疾病結果的總體益處相關的結論。但盡管如此，益生菌口服耐受性良好，易于購買，可以作為常規藥物治療的有用輔助手段。益生菌在治療IBD應用中是相對安全的，本研究納入的5篇文章中無1例發生嚴重不良反應，僅有輕微的臨床癥狀，包括腹痛腹脹，惡心、嘔吐，腹瀉等。

本研究仍然存在一定的局限性，盡管Meta分析中納入的研究為低異質性，但是證據等級從中等到極低不等。證據等級低的主要原因是文獻數量少導致的不精確性，或偏差風險高/不明確。且研究樣本較少，均為38～312例參與者，可導致較寬的CI。在具體試驗中，菌株種類、劑量和持續時間方面存在差異，許多研究并沒有對嚴重程度相同的患者進行比較，并且采用了不同的標準定義疾病的緩解和改善；另一個限制是，每項研究中允許的隨訪時間和伴隨藥物在整個納入研究中并不統一，這導致在將治療效果或不良事件歸因于伴隨治療或研究干預本身方面的不確定性。雖然薈萃分析處于證據金字塔的頂峰，但是從這些研究中得出的結論必須考慮到上述局限性導致的偏差和影響。

綜上所述，益生菌聯合常規藥物治療活動期UC較安慰劑可顯著提高緩解率，但是并不能增加維持緩解率；益生菌不良反應發生率和安慰劑組相當，安全可信。未來仍需要有更有針對性的、設計適當的隨機對照試驗，提供更可靠的證據來進一步研究益生菌對UC的有效性和安全性。