以盆腔腫物為首發表現的前列腺大細胞神經內分泌癌1例

王宇偉 王于勇 項晶晶 何華東

患者男，43歲。2019年5月1日因“尿頻、尿急、尿痛1周伴右側腰痛3 d”收治于浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院。入院查體：腹平軟，無壓痛及反跳痛，無移動性雜音，腸鳴音正常，肝脾肋下未及，右腎區叩擊痛（+），輸尿管行徑壓痛（-）；前列腺腫瘤相關抗原（PSA）0.424 μg/L，游離前列腺腫瘤相關抗原（fPSA）0.271 μg/L，fPSA/PSA 0.64；超聲檢查：盆腔膀胱區域10 cm×9 cm占位，膀胱三角區局部增厚，雙腎積水，雙側輸尿管擴張；增強CT檢查：盆腔混合密度腫塊，考慮左側精囊腺來源，建議MRI檢查（圖1）；再行增強MRI檢查：盆腔腫塊，考慮左側精囊腺來源可能性大（圖2）；后在超聲引導下行穿刺活檢，病理檢查：少許穿刺標本，一側見部分異型細胞巢伴壞死，符合惡性腫瘤特征，神經內分泌腫瘤可能性大；免疫組化：突觸素（Syn）（+）、嗜鉻素 A（CgA）（-）、角蛋白 20（CK20）（-）、CK（-）、增 殖指數（Ki-67）（+）約30%、p53腫瘤抑制蛋白（-）、p63腫瘤抑制蛋白（-）、轉錄因子GATA-3弱（+）、α-甲酰輔酶A消旋酶（-）、抗角質蛋白 K903（-）、PSA（-）。術前明確該盆腔腫物為惡性腫瘤，于5月11日全麻下行腹腔鏡下盆腔腫物切除+前列腺部分切除+雙側輸尿管支架置入術；術后剖開標本，剖面呈灰白色，質軟，可見腫瘤內部大量魚肉樣壞死組織（圖3）；常規病理檢查見腫瘤組織在平滑肌內彌漫浸潤性生長，累及前列腺和精囊腺組織，內部大量壞死，提示為LCNEC，考慮前列腺來源；免疫組化結果支持上述診斷：CK灶狀（+）、波形蛋白（+）、CK7（-）、CK20（-）、PSA（-）、GATA-3 小灶（+）、CgA（-）、Syn（+）、CD56部分（+）、CD117（+）、甲狀腺轉錄因子 1（TTF1）（-）、K903（-）、p63 腫瘤抑制蛋白（-）、Ki-67（+）30%～40%、p53腫瘤抑制蛋白（-）（圖 4）；術后予以抗感染、補液等對癥支持治療。6月1日，患者復查CT示：盆腔腫瘤術后改變，前列腺后側團片狀等低混雜密度影（圖5），考慮腫瘤復發，后患者行基因檢測：RB1、BRCA2、CSF1R 基因突變，依據基因突變與藥物推薦對應的證據等級，針對該癌種目前沒有基于基因層面對應的藥物治療方案，但基于RB1和BRCA2基因突變，可以用到的藥物治療方案如下：（1）奧拉帕利（2B類證據）；（2）鉑類藥物聯合依托泊苷/多西他賽（2B類證據）；（3）西羅莫司（4類證據）。患者排除化療禁忌證后于6月23日開始予以依托泊苷175 mg+順鉑40 mg+帕博利珠單抗針200 mg，3周為1個周期，在行首次化療后患者因雙側腎積水行雙側腎造瘺術。行2個周期化療后患者復查CT示：盆腔腫瘤術后改變，前列腺后側占位，與周圍結構分界不清；雙腎造瘺術后改變，雙腎腫脹伴右腎積水；直腸下段可疑增厚（圖6）。后于9月4日起更改為伊立替康100mg+卡鉑500 mg（3周為1個周期）繼續化療6個周期。患者疼痛明顯，于2020年3月17日轉入浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院疼痛科就診，予以靜脈鎮痛泵（嗎啡160 mg+右美托米定400 μg）持續4 ml/h輸注；于3月18日復查CT示：盆腔腫瘤術后改變，盆腔軟組織密度團塊影，腹盆腔多發結節，腫瘤復發伴轉移可能，膀胱受累考慮，膀胱腔內出血（圖7）；并于3月24日行CT引導下交感神經阻滯術，后更改為外用芬太尼貼劑75.6 mg/72 h長期鎮痛。后患者于4月20日開始口服奧拉帕利片300 mg/次，2次/d進行靶向治療，但靶向治療仍無明顯療效，于6月9日復查MRI：考慮腫瘤復發伴腹膜后、盆腔及盆底多發轉移，鄰近器官受侵可能，骨盆及雙側股骨多發骨質異常信號，轉移待排（圖8）。6月18日患者因全身多器官衰竭死亡。

圖1 2019年5月2日盆腔增強CT檢查所示（盆腔腫塊約8.6cm×7.5 cm，內以彌漫砂礫樣鈣化為主，增強后強化不明顯）

圖2 2019年5月3日盆腔增強MRI檢查所示（盆腔膀胱后方見類圓形團塊狀異常信號影，邊界清晰，約8 cm×8.5 cm，增強后內少許絮狀強化）

圖3 術后腫瘤標本（剖開腫塊可見大量魚肉樣壞死物質）

圖4 術后病理檢查所見[a：前列腺組織內見腫瘤細胞呈巢團狀排列（白色箭頭為腫瘤組織，黑色箭頭為前列腺），HE染色，×20；b：腫瘤細胞呈浸潤性生長，腫瘤內見壞死（白色箭頭），HE染色，×100；c：腫瘤細胞小，染色質細膩，核分裂象多見，HE染色，×200；d：突觸素（+），免疫組化染色，×100]

圖5 2019年6月1日腹部CT平掃所示（盆腔腫瘤術后，盆腔內結構欠清，前列腺后側可見片狀等低混雜密度影）

圖6 2019年7月8日腹部CT平掃所示（盆腔腫瘤術后，盆腔內結構欠清，直腸下段壁可疑增厚，前列腺后側可見團片狀等低混雜密度影，病變與膀胱后壁、雙側精囊腺、雙側輸尿管下段分界不清，與鄰近乙狀結腸分界不清）

圖7 2020年3月18日腹部CT平掃所示（盆腔腫瘤術后，盆腔內結構欠清，膀胱壁增厚，后方見軟組織密度影，與膀胱分界不清，局部橫斷面范圍約10.15 cm×8.03 cm，向右上盆腔延伸，與腰大肌分界不清）

圖8 2020年6月9日盆腔MRI檢查所示（目前腹膜后、盆腔及盆底肌間隙內見多發軟組織腫塊影，呈等T1稍長T2信號，DWI呈高信號，增強后明顯不均勻強化，邊界欠清，部分融合成團，與鄰近結直腸、膀胱、精囊腺及前列腺分界不清；骨盆及雙側股骨多發骨質異常信號，增強后不均勻強化）

討論神經內分泌腫瘤是一類具有廣泛的形態學特征、生物學行為以及功能的惡性腫瘤，其起源于各種不同的組織和器官中，即使該組織或器官在正常情況下并不含有神經內分泌細胞，此類腫瘤在肺和消化道中最為常見，在前列腺、膀胱以及宮頸中的發生也有報道[1]，但總體而言，泌尿系統中的神經內分泌腫瘤實屬罕見。在2016年，WHO將發生在前列腺的神經內分泌腫瘤分為高分化類癌、小細胞神經內分泌癌以及LCNEC，而其中LCNEC相較于小細胞神經內分泌癌而言更為罕見且惡性程度更高[2]。

本例為以盆腔腫物為首發表現的前列腺LCNEC，2018年李曾等[3]總結了當時國內外所有前列腺LCNEC的病例報道，發現絕大多數的前列腺LCNEC均伴有血PSA升高且原發灶在前列腺。而本病例血PSA僅為0.424 μg/L，且腫瘤發生在盆腔而非前列腺中，這在已經極其罕見的前列腺LCNEC病例中也屬于相對罕見。前列腺LCNEC患者的臨床表現比較多樣，既可以表現為尿路刺激征比如尿頻、尿急、尿痛，也可以表現為排尿困難、血尿，甚至下腹部或者腰背部不適感，如若腫瘤細胞分泌大量的內分泌激素，則可表現為副瘤綜合征。關于前列腺LCNEC的診斷，部分LCNEC合并腺癌成分者，可出現血PSA升高，因此這類患者可在常規的男性腫瘤篩查中被注意到，并且在進一步的穿刺活檢中通過病理檢查來確診；而另一部分不伴有腺癌成分者，由于不分泌PSA，因此在疾病的早期無特異性的腫瘤指標，且無明顯的臨床表現或者僅表現為與良性前列腺增生類似的癥狀，因此這類患者的診斷較為困難，往往是在癥狀較為嚴重時就診被發現，而此時通常腫瘤已經處于中晚期，故而該類患者的預后較差。前列腺LCNEC的診斷金標準仍為病理檢查，必須滿足：（1）腫瘤細胞由固定片、絲帶、細胞巢組成，細胞巢周圍有柵欄樣結構，細胞核大而深染，染色質粗大，細胞質淡染或嗜酸，有絲分裂活躍，細胞出現大面積壞死；（2）免疫組化結果提示神經元特異性烯醇化酶（+）并且Syn、CgA或者CD56至少有1個呈陽性[4-5]。

由于前列腺LCNEC的病例報道較少，對于該疾病目前無相關指南可指導治療。但對于惡性腫瘤，其治療方式無外乎手術、化療、放療以及免疫治療、靶向治療等。李曾等[3]同時對國內外前列腺LCNEC患者進行診治分析，15例患者中有7例接受了全身化療，3例接受了內分泌治療，剩余5例患者各自接受了姑息性手術治療、放療、化療聯合內分泌治療、化療聯合內分泌治療及根治性切除術、對癥治療，但絕大多數患者預后不良，平均生存時間僅為11.5個月。Sleiman等[6]報道了1例原發性前列腺LCNEC的患者，予以根治性前列腺切除術+盆腔淋巴結清掃+膀胱部分切除術，術后予以依托泊苷聯合卡鉑化療，后因腎毒性而暫停，并進行放療后予以曲普瑞林去勢治療，隨訪時間超過了54個月。本病例在確診時與上述絕大多數病例不同的是，本患者是以盆腔腫物為首發表現的LCNEC，在術前并不能明確腫瘤的來源，術中將腫瘤完整切除后經快速冷凍病理檢查證實為LCNEC，后欲行擴大根治術切除患者前列腺、部分膀胱以及部分直腸，并行淋巴結清掃，但在與家屬術中談話被拒絕，故而只切除腫瘤及部分前列腺。本病例由于惡性程度極高，術后3周復查MRI時便提示腫瘤局部復發，后行依托泊苷+順鉑化療聯合帕博利珠靶向治療無明顯療效，更換為伊立替康聯合卡鉑化療后仍舊無明顯改善，并出現骨轉移，后又口服奧拉帕利片靶向治療也無明顯療效，最終因全身多器官衰竭死亡。

綜上所述，前列腺LCNEC惡性程度高、進展快且易發生早期轉移，目前可查閱的大多數病例均預后不良。對于內分泌治療后出現的前列腺LCNEC患者，其治療仍然是以鉑類為主的化療，例如依托泊苷+順鉑[7]，也有使用內分泌治療如戈舍瑞林+比卡魯胺或者是手術去勢，還可以根據基因檢測結果行靶向治療；而對于原發的前列腺LCNEC患者，除了使用上述全身化療、內分泌治療以及靶向治療外，還可以選擇根治性手術切除原發灶加清掃淋巴結，目前較推薦先行以鉑類為主的全身化療再行根治性切除術；而對于以盆腔腫物為首發表現的前列腺LCNEC，目前可參考的文獻較少，只能依據經驗先切除盆腔腫物，再行鉑類為主的全身化療加靶向治療。但是總體來說，有報道的前列腺LCNEC病例數較少，絕大多數患者預后均較差，且該類疾病晚期因為遠處轉移，患者會表現出較為劇烈的疼痛，所以對于該疾病的治療以及后期疼痛的緩解仍需要進一步研究。