基于中醫(yī)瘀血理論探討干燥綜合征的發(fā)病機制及治療*

漆文霞，王 鋼，閆彥峰，王 佳，田杰祥，王麗琴，姜剛剛

（1.甘肅中醫(yī)藥大學中西醫(yī)結合學院 蘭州 730000；2.甘肅中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 蘭州 730020；3.甘肅中醫(yī)藥大學第四附屬醫(yī)院 蘭州 730060）

干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）是一種以干燥性角結膜炎和口腔干燥癥為主要特征的自身免疫性疾病，其中以皮膚和泌尿生殖道、呼吸道及胃腸道的外分泌腺受累最為多見，此外也會出現(xiàn)滑膜炎、間質性肺病、神經病變、腎病、血管炎、自身免疫性血細胞減少和冷球蛋白血癥等其它臨床表現(xiàn)，具有多系統(tǒng)受累的特點[1]。據(jù)流行病學調查顯示，估測我國SS患病率為0.29%-0.77%，好發(fā)年齡為40-50歲，女性多見，男女比例約為1∶9-1∶10[2]。目前本病的確切發(fā)病原因和機制尚不清楚，多認為是遺傳、病毒感染、性激素異常等多種因素造成免疫功能紊亂的結果[3]。其病理特征一般表現(xiàn)為腺體間質大量淋巴細胞浸潤，外分泌腺上皮細胞破壞和萎縮，腺體導管管腔擴張和狹窄等[4]。目前對于本病的治療多采用人工淚液、毒蕈堿受體激動劑緩解干燥癥狀，有系統(tǒng)受累的患者需要酌情加用糖皮質激素和免疫抑制劑，但因存在服藥周期長，長期服用激素不良反應較大及生物制劑價格昂貴等各種因素，使得患者依從性較差，此外本病因其特殊的臨床表現(xiàn)，容易使患者產生抑郁、焦慮等心理問題，因此給臨床治療帶來了很大的困境。中醫(yī)藥在整體觀的基礎上，能夠辨證施治，隨證遣方，在機體具有多靶點、多層次、多效應的作用特點，在治療本病方面有著較大的優(yōu)勢。SS在祖國醫(yī)學屬于“燥痹”、“瘀毒”、“虛勞”等范疇，由燥邪損傷氣血津液，致陰津損耗，燥熱行于血中，灼血成瘀，瘀血痹阻，脈絡不通，機體臟腑失養(yǎng)而致。目前相關實驗和臨床研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)瘀血與本病病理密切相關。本文通過分析“瘀血理論”的內涵，并在現(xiàn)代醫(yī)學視角下進一步探索與本病的相關性。

1 基于瘀血理論探討干燥綜合征之病因病機

1.1 瘀血理論之溯源探析

“瘀”最早的記載見于《楚辭·九辯》，漢代《說文解字》謂之為凝滯而不流通的血。我國最早的中醫(yī)經典古籍《黃帝內經》記載的“血脈凝泣”、“惡血”即為“瘀血”。“瘀血”一詞最早出自張仲景《金匱要略·驚悸吐衄下血胸滿瘀血病脈證治第十六篇》，其對血瘀的病因病機及治療進行了獨特的論述。1972甘肅武威柏樹漢墓出土的醫(yī)簡反映出早在二千多年前就已經認識到了從“瘀”論治的重要性，并有了相關治“瘀”的處方。明清時期，李時珍在《本草綱目》中單獨設立瘀血藥專篇，詳細記錄了百余種中藥的性味歸經及治法功用，為“瘀血”理論的發(fā)展奠定了藥物學基礎。清代著名醫(yī)家葉天士依據(jù)衛(wèi)氣營血辨證理論，拓展了“瘀血理論”的臨床應用。王清任《醫(yī)林改錯》中詳細地闡述了瘀血產生的病因病機及其治療。隨著現(xiàn)代醫(yī)家的進一步深入研究與探索，瘀血理論得到了不斷的充實與完善。戴恩來教授總結歷代醫(yī)家對“瘀血”的論述，將瘀血概括為“內結為血瘀、離經之血為血瘀、久病入絡為血瘀、污穢之血為血瘀”四種類型，其中“內結為血瘀”表示血液微循環(huán)障礙（濃、黏、凝、聚）的變化，“久病入絡為血瘀”則主要表現(xiàn)為機體局部的增生、硬化及纖維化等一系列病理改變[5]，進一步豐富和完善了瘀血理論，將“瘀血”和現(xiàn)代醫(yī)學的病理變化緊密聯(lián)系。

1.2 瘀血致燥

《金匱要略·驚悸吐衄下血胸滿瘀血病脈證治》言“病人胸滿，唇痿舌青，口燥，但欲漱水不欲咽，無寒熱，脈微大來遲，腹不滿，病人言我滿，為有瘀血”，明確指出了瘀血與本病的相關性。葉天士《臨證指南醫(yī)案》言“燥為干澀不通之疾”，提出血液瘀滯是干燥的重要病因。燥傷津血而為瘀，瘀血久羈則為燥，素體陰液不足之人，易感受燥熱之邪，燥邪郁里化熱，形成燥熱之毒，壅滯脈絡，瘀毒壅滯于局部清竅，則見腮腺，眼瞼腫脹，角膜潰瘍等。燥毒瘀交結難解，進一步灼傷陰津，使得臟腑清竅失其滋養(yǎng)濡潤，則見咽干口燥，眼干少淚，舌痛、干裂，猖獗齲齒，肌膚干燥，大便干結、陰道干澀等陰虛表現(xiàn)。津血在生理上相互化生，病理上相互為患，津液虧虛，滲入脈內的津液減少，則血液變稠而致瘀，隨著津液不斷消耗，血液也會不斷枯竭，流動的血液失去津液的滋養(yǎng)，流動性減弱而成瘀。瘀血為有形之邪，形成之后便會進一步阻滯氣機以及津液的運行和輸布，導致機體津液代謝失常，加重內燥，正如《血證論》言：“血與氣本不相離，內有瘀血，故氣不得通，不能載水津上升，是以口渴，名曰血渴”。瘀血阻絡，經脈不通，不僅造成津液輸布障礙，還可影響臟腑氣血的運行，造成臟腑功能受損。此外，瘀血阻滯于體表局部皮膚關節(jié)，則可見皮膚色暗青紫、關節(jié)腫脹疼痛，或出現(xiàn)肌膚甲錯、色素沉著。如若感受寒邪，寒邪收引，容易凝滯脈絡，寒凝經脈，血液進一步瘀滯，使得陽氣不能達于四末，則可出現(xiàn)指端皮膚發(fā)紅、發(fā)紫等雷諾現(xiàn)象以及紫癜樣皮疹、結節(jié)性紅斑等局部皮膚表現(xiàn)。

1.3 久病入絡致燥

《素問·痹論》指出：“病久入深，榮衛(wèi)之行澀，經絡時疏，故不通，皮膚不營，故為不仁”。“久病入絡”學說由著名醫(yī)家葉天士首次提出，強調了邪氣侵襲人體時由經到絡、由氣入血的傳變規(guī)律。經絡是氣血津液運行的通道，貫通全身上下、溝通表里內外，濡養(yǎng)五臟六腑、四肢筋骨關節(jié)。絡脈如網狀，遍布于人體而滋養(yǎng)全身，正如《靈樞·小針解》記載“云之交三百六十五會者，絡脈之滲灌諸節(jié)者也”。《靈樞·癰疽》云“中焦出氣如露，上注溪谷，而滲孫脈，津液和調，變化而赤為血，血和則孫脈先滿溢，乃注于絡脈，絡脈皆盈，乃注于經脈”。經脈將氣血滲灌入絡脈，通過絡脈布散全身臟腑官竅而發(fā)揮濡養(yǎng)作用。反之，臟腑官竅中的氣血又可匯聚于絡脈而流注于經脈，如此循環(huán)往復而濡養(yǎng)全身。氣血津液由經脈入絡完成津血交換的過程與現(xiàn)代醫(yī)學的微小血管具有高度的相關性，吳以嶺院士將絡病學與現(xiàn)代醫(yī)學結合，提出了“脈絡-血管系統(tǒng)病”的理念。絡脈細小纖微，縱橫交錯，在眼者則為目絡，目之絡脈纖細深遠，血行緩慢，更易瘀滯，日久則可自覺眼睛干澀、少淚，嚴重者可出現(xiàn)干燥性角結膜炎、角膜上皮糜爛等。舌下金津、玉液為唾液腺體的開口，絡脈瘀滯，津液不能上承，故口干咽燥，口渴欲飲，牙齒脫落等。本病病程長，病理演變復雜，初病氣結在經，久病則在血而入絡。病久入絡，營衛(wèi)氣血津液運行、輸布及滲化失常，絡脈瘀滯，瘀血阻絡，津液不能正常運行，諸竅失其濡養(yǎng)，故發(fā)干燥。瘀血阻于肺絡，氣血不通，肺氣宣降失司，則出現(xiàn)咳嗽、咳痰喘息等癥狀。

2 現(xiàn)代醫(yī)學論述干燥綜合征與瘀血

SS作為繼類風濕關節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的第三大慢性自身免疫性疾病，現(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)部分患者體內存在凝血參數(shù)、血細胞參數(shù)變化及微血管相關因子異常導致的血液微循環(huán)障礙等病理表現(xiàn)，其一系列改變與中醫(yī)“瘀血”理論密切相關。以下擬從炎癥-細胞因子-凝血系統(tǒng)、血管生成及冷球蛋白血癥等方面進一步論述。

2.1 炎癥-細胞因子-凝血探析SS與瘀血

SS病機以陰虛為本，外感燥邪，肺燥津傷，津不化氣，氣不行血，瘀血內生，耗傷陰液，虛實夾雜，纏綿難愈。其基本病理表現(xiàn)為唾液腺和淚腺被局灶性浸潤淋巴細胞浸潤，而淋巴細胞進一步延伸并取代了分泌功能單位所致。慢性炎癥反應是本病的基本病理表現(xiàn)，而炎癥細胞又能夠能激活凝血系統(tǒng)，導致血液呈高凝狀態(tài)，這與中醫(yī)“血瘀證”具有高度的相關性。炎癥誘導組織因子表達促進凝血，而凝血酶通過蛋白酶激活受體（PAR）的裂解誘導炎癥。連接凝血和炎癥的細胞因子、凝血酶、蛋白C系統(tǒng)及纖維蛋白溶解在其中發(fā)揮了重要的作用[6]。朱福兵[7]通對66例SS患者和20例正常人的凝血參數(shù)進行檢測，發(fā)現(xiàn)在SS患者中至少有一項凝血參數(shù)異常的共47例，其中參數(shù)異常率最高的為D-二聚體（D-D）（33例，50.00%），其次依次為纖維蛋白原（FIB）（21例，31.82%），與正常組比較，SS組凝血參數(shù)指標中D-D、FIB明顯升高。Baldini等[8]通過對1115例SS患者的回顧性發(fā)現(xiàn)SS患者體內凝血/纖溶系統(tǒng)失衡，血液呈高凝狀態(tài)。有學者通過對87例SS患者證型調查結果分析發(fā)現(xiàn)，痰瘀壅滯證ESR、CRP、RF水平較陰虛燥熱證、氣陰兩虛證及濕熱蘊阻相比較高，提示瘀血可能是致炎因素之一[9]。轉錄因子NF-κB作為炎癥的中心介質，是連接細胞因子與凝血的重要媒介，能上調多種血管內皮細胞、粘附分子（ICAM-1、VCAM-1）、趨化因子的表達，介導白細胞、血小板與血管內皮細胞結合，同時又能誘導TNF-α、IL-1β、IL-6等炎癥因子表達增加，加重炎癥反應[10]。Lisi等[11]研究示SS單核細胞IκBα基因和蛋白表達降低，而NF-κB活性升高，提示其可能與發(fā)病相關。同時，SS患者唾液腺及眼腺產生的炎性細胞因子能夠誘導炎癥、促進細胞增生及加重組織損傷。研究發(fā)現(xiàn)TNF-α在SS患者唾液和唾液腺中表達增強[12]，其一方面可以調節(jié)上皮細胞的重組，誘導白細胞、粘附分子的表達，刺激促炎細胞因子的分泌，介導炎癥活性[13-15]。另一方面，TNF-α上調有助于凝血和補體C3誘導，增加血小板生成，抑制凝血酶調節(jié)蛋白的表達[16-17]，進而使體內凝血機制異常。研究發(fā)現(xiàn)干燥綜合征患者IL-1β數(shù)量多，且在唾液腺細胞中高表達[18]。IL-1β是IL-1家族的重要成員，主要通過刺激炎癥和自身免疫病相關基因的表達而發(fā)揮作用。IL-1β能夠下調血栓調節(jié)蛋白，從而導致抗凝蛋白缺陷，特別是損害蛋白C的激活，促使體內凝血功能障礙[19]。綜上，免疫-炎癥-凝血系統(tǒng)病理演變過程錯綜復雜，在SS發(fā)病機制中發(fā)揮了重要作用，部分血瘀證的SS患者出現(xiàn)的凝血參數(shù)、血液流變學、血細胞參數(shù)及免疫炎癥指標的異常與中醫(yī)“瘀血”密切相關。

2.2 從血管生成探析SS與瘀血

《臨證指南醫(yī)案》中記載“初為氣結在經,久則血傷入絡”，本病起病隱匿，病理變化復雜，演變周期長，符合“久病入絡”的病機特點。絡病是絡脈因各種原因導致的一種病理狀態(tài)，介導各種病理因素。血管生成是SS的病理表現(xiàn)形式，也是“絡病”的具體表現(xiàn)。絡脈與微血管在內涵上具有相當緊密的關聯(lián)性。近年來，越來越多的學者表示中醫(yī)學所描述的“絡病”理論與血管生成之間具有高度的一致性[20]。戴恩來教授提出“久病入絡為血瘀”的理論也被用來描述微血管的增生、硬化及纖維化等一系列慢性病理改變。此外有學者提出“絡道亢變”理念，即絡脈的脈道不斷增生而造成的多種形質的變化，使得絡脈內環(huán)境出現(xiàn)功能紊亂的狀態(tài)，其中血管生成就是絡脈脈道不斷增生的結果。血管生成是包括內皮細胞的激活和增殖及毛細血管和小靜脈重塑等一系列微血管發(fā)生病變的過程，所有這些都會導致組織微血管床的擴張，進而促進炎癥細胞的進一步募集，而使得血管生成和炎癥形成長期相互依賴的狀態(tài)。血管生成由多種因子共同介導，包括粘附分子的表達、趨化因子分泌以及活化或記憶T細胞的募集等[21]，是風濕性疾病的重要標志。在外界刺激誘導下，內皮細胞激活和增殖，毛細血管和小靜脈重塑，組織微血管床的擴張，促使血管生成[22]。有研究表示血管生成是SS的一種新的潛在標志，對發(fā)病機制有重要影響[23-24]。最新研究發(fā)現(xiàn)血管內皮生長因子（VEGF）在SS患者粘膜上皮中高表達[25]。VEGF是一種調節(jié)血管生成的中樞介質，能促進血管通透性的增加，對血管內皮細胞的遷移、增殖和血管形成具有重要影響。血管內皮生長因子-A（VEGF-A）及其主要受體血管內皮生長因子受體-2（VEGFR-2）是病理性血管生成的基本介質，有學者檢測到SS患者唾液腺活檢中血管生成明顯增強，其機制與VEGF-A表達增加和VEGF-A/TACE/VEGFR2/NF-κB軸功能障礙明確相關[26-27]。目前抗SSA和抗SSB的水平可作為SS的有效診斷指標。據(jù)報道，抗SSA/SSB抗體可激活唾液上皮細胞中的NF-κB，導致多種促血管生成因子的過度表達[26]。血管生成T細胞（Angiogenic T cell）是一種以血小板-內皮細胞粘附分子-1（CD31）和趨化因子基質細胞衍生因子-1（SDF-1）/CXCL12（CXCR4或CD184）表達為特征的新T細胞群，可協(xié)同內皮組細胞集落并通過分泌VEGF等誘導內皮細胞增殖，協(xié)同促進血管生成[28-29]。研究表示SS患者腺管上皮細胞基質衍生因子1（SDF-1）表達增強，腺管周圍浸潤的T細胞SDF-1受體CXCR4表達顯著增加[30]。更有研究發(fā)現(xiàn)，與非SS患者相比，SS患者唾液腺中存在導管周圍和血管周圍浸潤性血管生成T細胞以及SDF-1/CXCL12表達增加[31]。由此可見，本病血管生成的病理改變與中醫(yī)瘀血之“絡病”理論具有很大的關聯(lián)性。

2.3 從冷球蛋白血癥探析SS與瘀血

冷球蛋白是一種可以介導多種病理變化的免疫球蛋白，體外溫度低于37℃時便會沉淀，溫度恢復后會重新溶解。其一般通過血管淤積和免疫介導機制途徑造成對靶器官的損傷[32]。冷球蛋白血癥與感染、自身免疫性疾病和增殖性疾病密切相關。在SS患者體內，冷球蛋白形成免疫復合物，沉積在微血管內，使得內皮細胞受損，進而使免疫復合物沉積于基底膜，使局部血流速度減慢，微循環(huán)障礙，進而產生病理變化[33]。SS相關冷球蛋白血癥與B細胞長期活化相關，可出現(xiàn)冷球蛋白相關血管炎、膜增生性腎小球腎炎等表現(xiàn)。此外，混合性冷球蛋白血癥可引起全身性血管炎，表現(xiàn)為紫癜、關節(jié)痛，甚至使得神經和腎臟系統(tǒng)受累[34]。有研究表示SS患者的周圍神經病變是由冷球蛋白介導的血管炎引起的[35]。外周B細胞的增殖及亞細胞的紊亂是SS發(fā)病的關鍵[36]。SS患者外周血循環(huán)中B細胞高度活化，且B細胞浸潤與炎癥程度呈正相關，這進一步導致高免疫球蛋白血癥和抗SSA/SSB抗體的形成，其中以冷球蛋白血癥、高免疫球蛋白血癥以及單克隆免疫球蛋白病相對多見[37-38]。目前，祖國醫(yī)學雖然對冷球蛋白血癥沒有統(tǒng)一的定論，但根據(jù)其性質及其特點，發(fā)現(xiàn)與中醫(yī)之“寒瘀”具有很大的關聯(lián)性，寒邪陰冷凝滯，易收引，寒邪傷人，易使氣血津液凝結，血脈凝結攣縮，經脈氣血運行不暢，肌表經絡收縮而攣急，甚則凝滯不通而痛，表現(xiàn)為局部皮膚出現(xiàn)紫癜、結節(jié)性紅斑及關節(jié)冷痛等癥。瘀血阻滯脈絡，傷及絡體，氣血在人體內運行不暢，則會出現(xiàn)相應的周圍神經等病變；瘀滯于腎絡則會形成腎絡癥瘕而容易造成腎小球腎炎、間質性腎炎等疾病。王丹等[39]研究顯示，與非血瘀證的SS患者相比，血瘀證患者RF、血清IgG、IgM值、補體C3、C4值則更高，表示免疫球蛋白、補體與SS患者血瘀證有關。郝偉欣等[40]研究顯示與SS其它證型相比，血瘀證患者的IgG、γ球蛋白明顯升高，提示血漿中球蛋白與血瘀證的形成緊密相關。

3 活血化瘀法論治干燥綜合征

活血化瘀法是中醫(yī)治療大法，臨床應用廣泛，療效突出。血瘀是干燥綜合征病機的關鍵，瘀血作為致病因素和病理產物，在疾病的發(fā)生、發(fā)展及預后中扮演著重要的角色。對于本病的治療，活血化瘀通絡法應貫穿始終。脈絡氣血疏通，則津液運行輸布暢達，布于體表潤澤皮膚毛發(fā)，散于體內能滋養(yǎng)五臟六腑，注于孔竅能濡養(yǎng)眼鼻口諸竅，流于筋骨關節(jié)能使之柔潤滑利。據(jù)目前相關研究發(fā)現(xiàn)活血化瘀法在本病治療中的作用主要體現(xiàn)在抑制血管生成及血管內皮細胞增生、調節(jié)細胞因子及免疫平衡等方面[41-42]。現(xiàn)代藥理研究表明活血化瘀藥具有夠改善血流動力學、抗血栓、修復血管內皮細胞、調節(jié)免疫分子以及免疫障礙等作用[43]。有學者研究發(fā)現(xiàn)滋陰益氣活血中藥可通過降低患者IFN-γ水平及IFN-γ/IL-4而調節(jié)Th1/Th2免疫平衡來減輕SS的疾病活動，此外還可降低患者血清骨橋蛋白（OPN），進而可能選擇性下調Thl細胞，抑制B細胞的增殖和抗體的產生[44-45]。也有實驗證實滋陰益氣活血湯可下調干燥綜合征NOD小鼠唾液腺Fas/FasL的表達水平及其mRNA表達，進而調控細胞凋亡來治療本病[46]。有研究表示活血解毒方可有效抑制SS患者NF-κB信號通路的活化，改善高凝狀態(tài)，減少對血管內皮細胞的損傷，調節(jié)機體的免疫功能，緩解眼干和口干的癥狀，對本病具有較好的治療作用[47]。此外，活血解毒方[48]可減輕NOD小鼠頜下腺炎癥，改善小鼠唾液流率，增加唾液分泌量。

4 小結及展望

SS因其特殊的臨床表現(xiàn)給患者帶來了很大的困擾，嚴重影響了患者的身心健康。目前臨床治療本病主要采用局部用藥、糖皮質激素、免疫抑制劑及生物制劑等，但因其價格昂貴、不良反應較大，在臨床應用也受到了很大的限制。中醫(yī)藥治療不僅能明顯改善患者癥狀，延緩病情進展，而且能夠預防其他臟器受損，在治療本病具有廣闊的發(fā)展前景。瘀血理論目前是中西醫(yī)結合最為密切的部分，很多疾病從瘀論治都能取得較好的臨床療效。本文從瘀血理論出發(fā)，分別從炎癥-細胞因子-凝血系統(tǒng)、血管生成以及冷球蛋白血癥等現(xiàn)代醫(yī)學角度進一步論述了干燥綜合征與瘀血的相關性，并對其治療做了簡單的闡述，但因目前本病發(fā)病原因及病理機制尚未完全明確，仍存在很大的不足。因此，在今后的研究中。應該更加重視活血化瘀藥物對本病治療分子作用機制研究，利用分子生物學、網絡藥理學及生物信息學等現(xiàn)代科學技術明確其作用的靶點，為中醫(yī)藥治療本病提供更多的理論支持。此外，在臨床工作中，對于SS患者，應盡早篩查凝血指標及相關分子標志物，對疾病進行快速診斷，盡早制定合理的治療方案，造福于廣大患者。