復發性急性胰腺炎與胰腺導管內乳頭狀黏液性腫瘤相關性研究進展

尹華 李兆申

海軍軍醫大學第一附屬醫院消化內科，上海 200433

【提要】 胰腺導管內乳頭狀黏液性腫瘤(IPMN)可能是復發性急性胰腺炎(RAP)發作的病因。當IPMN患者出現RAP時，應早期個體化干預，減輕患者痛苦，提高患者生活質量。

AP患者中有10%～30%為復發性急性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis, RAP)[1-3]，約10%的AP患者和26%的RAP患者可發展為慢性胰腺炎[4]。因此，明確RAP病因對治療至關重要。RAP最常見的病因包括飲酒、膽總管結石或淤泥和微結石、oddi括約肌功能障礙、胰管系統解剖變異、基因突變、吸煙等。越來越多的研究提示胰腺導管內乳頭狀黏液性腫瘤(intraductal papillary mucinous tumor,IPMN)可能與RAP有關。明確兩者關系，減少RAP復發，對患者的進一步治療及改善預后有很大幫助。本文就RAP與IPMN的相關性做一綜述。

一、RAP的概念及其在IPMN中的發病率

1963年的馬賽會議第1次提出了RAP這一概念，明確區分了RAP與慢性胰腺炎急性復發[5]。RAP被定義為經歷過2次或2次以上的AP發作且2次發作之間至少間隔3個月，是一種起源于胰腺，由遺傳、環境、創傷、形態學、代謝或其他危險因素共同作用的急性炎性反應綜合征[6]。定義中把兩次AP發作間隔時間劃定為3個月，是因為臨床上AP的預后和轉歸通常需要至少3個月。如果在AP發作后3個月內患者再次出現腹痛伴淀粉酶升高，應歸因于前次AP尚未痊愈。如果患者在恢復飲食過程中發生腹痛，則可能是恢復飲食過快導致AP再發，而非RAP。值得注意的是，RAP的定義不包括形態學特征，因為形態學不是診斷RAP的基本條件。RAP的確切發病率和流行率尚不清楚，但可通過首次AP的發病率和復發風險來估算一般人群中RAP的發病率和患病率[7-8]。在美國，RAP的發病率每年為8～10/10萬人，患病率為110～140/10萬人(35～50萬例)[9]，我國尚缺乏相關數據。大多數研究表明，RAP患者以男性為主，發病年齡多在40～50歲，這可能與飲酒所致的酒精性AP比例較高有關[10-11]。

研究表明，IPMN患者中RAP的發病率為1.6%～23.7%[12-18]，所報道的IPMN患者RAP的發病率差異較大，究其原因可能與納入的研究對象有關。Pelletier等[12]回顧性分析了185例IPMN并行手術切除的患者，其中首發AP患者20例，RAP患者44例，RAP發病率為23.7%。近期Muniraj等[17]報道，行手術切除的101例IPMN患者中RAP患者23例，RAP發病率為22.7%。IPMN并發AP或RAP是手術切除的指征[19]，因此以手術切除的IPMN患者為研究對象來計算RAP發病率，可能會導致結果偏高。Jang等[18]研究中納入了489例符合IPMN診斷標準的患者，其中首發AP患者26例，RAP患者8例，RAP發病率為1.6%。該研究所納入的IPMN患者排除了合并慢性胰腺炎和其他原因所致RAP的患者，因此可能使RAP在IPMN患者中的發病率偏低。但以上研究結果表明RAP可能是IPMN的一種臨床表現，RAP在IPMN患者中發病率不低。

二、IPMN相關RAP的臨床特征

IPMN患者中RAP發作次數為2～32次，平均2～3.4次[12-17]。Pelletier等[12]研究發現，發作2～5次患者占總RAP患者91%。雖然各項研究評判AP嚴重程度的標準不一，但大多數研究表明RAP患者以MAP為主。有6項研究共納入RAP患者173例，其中MAP患者161例，SAP患者12例，MAP占93%[12-13,15-18]。

根據影像學或組織學特征，IPMN可分為主胰管型(main duct IPMN，MD-IPMN)、分支胰管型(branch duct，BD-IPMN)和混合型(mixed type IPMN，MT-IPMN)[20]。MD-IPMN特點是主胰管部分或彌散性擴張，直徑>5 mm，并排除其他原因所致梗阻；BD-IPMN表現為分支胰管囊性擴張且與主胰管相通，直徑>5 mm。RAP在MD-IPMN和BD-IPMN中的發生風險報道結果不一。先前的研究報道[18,21]顯示，RAP更易發生在MD-IPMN患者中。Jang等[18]研究發現，MD-IPMN中RAP發病率高于BD-IPMN(14%比5%，P=0.002)；Tsutsumi等[13]研究顯示IPMN伴AP組的主胰管平均直徑明顯大于不伴AP的IPMN組；而Muniraj等[17]研究發現，BD-IPMN患者RAP發病率高于MD-IPMN患者(65%比35%)。Hata等[16]研究顯示，MD-IPMN和BD-IPMN之間的AP發病率差異無統計學意義，有AP病史與沒有AP病史的IPMN患者主胰管直徑差異也無統計學意義。造成上述不同結果的原因可能是由于IPMN產生黏蛋白引起的主胰管阻塞是一個短暫的、可逆的過程。鑒于這些不同的研究結果，RAP的發病率與IPMN胰管類型、直徑之間的關系有待進一步研究證實。

IPMN早期多為良性或低度惡性病變，晚期有一定惡性進展風險。Kirkeg?rd等[22]和Liu等[23]研究提示，AP與胰腺癌的發生相關。一些研究對IPMN合并RAP的惡性潛能進行了調查和分析，但結果不一，RAP病史與惡性IPMN的相關性尚不明確。Morales-Oyarvide等[14]研究發現,與沒有RAP病史的IPMN患者相比，伴有RAP的IPMN患者發展為惡性腫瘤的概率高(55%比40%，OR=1.82，95%CI1.07～3.11，P=0.027)。Pelletier等[12]研究發現，在伴有或不伴有RAP的患者中，良性和惡性IPMN的發生率差異無統計學意義(45.3%比56.2%、54.7%比43.8%，P>0.05)，另外2項研究也是類似結果[16-17]。但多個研究表明，RAP病史與腸型IPMN相關[13-16]，這一結論與IPMN所致RAP的發病機制吻合。盡管RAP病史與IPMN惡變的相關性不明確，但胰腺IPMN管理國際共識指南[24]認為AP發作是提示BD-IPMN惡變的報警特征。

三、IPMN所致RAP的發病機制

IPMN中RAP的發病機制尚不完全清楚。現有證據表明IPMN產生的黏蛋白可能在其中起重要作用，具體機制可能是由于黏蛋白阻塞主胰管，導致導管壓力增加，提前激活和釋放胰酶，產生胰腺炎，類似于壺腹部其他病因所致阻塞性胰腺炎[25-26]。BD-IPMN并發AP也被認為主要是由于黏蛋白從分支胰管遷移而阻塞主胰管[27]。黏蛋白是上皮細胞產生的一個高糖基化細胞外蛋白家族，在生理和病理過程中起著重要作用，其中MUC1、MUC3、MUC4是膜蛋白，而MUC2、MUC5AC、MUC5B、MUC6是具有成膠特性的分泌性蛋白[28-30]。組織學上，IPMN分為胰膽管型、胃型、腸型和嗜酸性細胞型，胰膽管型、胃型IPMN優先表達MUC1和(或)MUC5AC[31]，腸型IPMN中廣泛表達MUC2，MUC2通過二硫鍵形成長聚合物，在水中具有高黏度[29,32]，這種高黏度蛋白功能性地阻塞腸型IPMN中的胰腺導管而誘發RAP。最近一項來自Tanaka等[15]的研究納入182例IPMN并行手術治療的患者，其中腸型49例，胃型116例，胰膽管型14例，嗜酸性細胞型3例，根據組織學類型分組比較AP的發生率，AP在腸型IPMN患者中更常見(22.4%比3.4%，P=0.003)，這一結果支持上述理論，但IPMN與RAP關系復雜，可能有多種致病機制起作用，需更深一步的研究。

四、IPMN相關RAP的治療

RAP的治療包括AP發作時的常規治療和針對病因治療兩部分。AP發作時的常規治療包括禁食、靜脈補液、糾正水電解質紊亂和控制并發癥。對于IPMN相關RAP的病因治療，胰腺IPMN管理國際共識指南建議不論囊腫類型均行手術切除[24]。在5項研究中[12,14-15,17-18]，共188例IPMN合并RAP患者行手術治療，術后隨訪僅8例復發，而Jang等[18]研究發現，IPMN合并RAP未行手術切除患者有50% AP復發，接受手術切除的患者未觀察到復發，進一步證實IPMN是RAP的病因。基于IPMN分泌黏蛋白，后者脫落、堵塞主胰管導致AP這一理論假說，對于不適合手術或拒絕手術的IPMN相關RAP患者，胰管括約肌切開術可能會減少IPMN相關RAP的發作。Bernardoni等[33]回顧性分析了16例IPMN合并RAP行胰管括約肌切開術患者，其中主胰管或混合型IPMN患者7例，分支胰管型9例，平均隨訪27.4個月，比較胰管括約肌切開術前后胰腺炎發作的次數(3.5±2.32比0.56±1.03)，差異有統計學意義(P<0.0001)，但該項研究為回顧性，樣本量少，且無對照組，后期可能需要大樣本隨機對照試驗進一步驗證。

綜上所述，IPMN是RAP發作的一個病因，RAP是IPMN的一種臨床表現，但考慮到相關研究質量參差不齊，要明確RAP對IPMN的影響需要進一步深入研究。雖然RAP是否增加IPMN惡變尚不確定，但IPMN患者出現RAP時，提示應早期個體化干預，減輕患者痛苦，提高患者生活質量。

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