人參皂苷防治病理性瘢痕的研究進(jìn)展

孔艷麗，皮龍泉，李初穎，金美彤，羅銀利，金哲虎

（1.延邊大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科，吉林 延吉，133000；2.延邊大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)美容科，吉林 延吉，133000）

病理性瘢痕是創(chuàng)傷修復(fù)過程異常引起的一種纖維增生性疾病，包括增生性瘢痕(hypertrophic scar,HS)和瘢痕疙瘩(keloid,KD)，是成纖維細(xì)胞異常增殖和膠原蛋白(collagen,Col)過度沉積的結(jié)果[1]，常繼發(fā)于皮膚創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)、疫苗接種、痤瘡、毛囊炎、水痘和帶狀皰疹等情況[2]，與皮膚損傷的嚴(yán)重程度、創(chuàng)傷修復(fù)的微環(huán)境和個(gè)體差異等多種因素密切相關(guān)。組織修復(fù)過程中異常的炎癥反應(yīng)，異常的血管增殖，細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)過度沉積，成纖維細(xì)胞過度增殖等特征性表現(xiàn)均會(huì)導(dǎo)致瘢痕形成[3]。而現(xiàn)階段瘢痕的治療仍局限于手術(shù)切除、局部放療、局部注射、冷凍和激光等[4]，長(zhǎng)期治療可能會(huì)出現(xiàn)皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張和局部壞死等。因此，探索不同領(lǐng)域防治病理性瘢痕的新進(jìn)展，解決患者身體和心理上的困擾仍然至關(guān)重要。

傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為病理性瘢痕是皮膚創(chuàng)傷后正氣不足，邪毒瘀滯在皮膚表面而形成的異常病理產(chǎn)物，宜采用行氣化瘀、除濕化痰及散結(jié)通絡(luò)等方法抑制成纖維細(xì)胞增殖和Col的合成[4]。人參屬于傳統(tǒng)中藥的上品材質(zhì)，人參皂苷是人參的主要生物學(xué)成分，具有廣泛 的藥理學(xué)特性[5]，根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征可分為原人參二醇 型(protopanaxadiol,PPD)：人參皂苷Ra1、Rb1、Rb2和Rc 等；原人參三醇型(protopanaxatriol,PPT)：人參 皂苷Re、Rf、Rg1和Rh1等[6]，其中Rb、Rc、Rd、Re和Rf 等在人參根中含量豐富，具有抗炎，抗增殖，抗 氧化和抗血管生成等生物學(xué)特性[7]。人參皂苷被證實(shí) 具有增強(qiáng)機(jī)體免疫力，改善心血管功能和抗腫瘤等多 種療效[8]。Li等[9]研究表明，人參皂苷Rh2具有抑制細(xì) 胞增殖和遷移、誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯、促進(jìn)分化和逆轉(zhuǎn) 腫瘤細(xì)胞等特性。人參皂苷因其靶點(diǎn)多、通路多和副 作用少，逐漸成為研究的焦點(diǎn)，因此，本文結(jié)合人參 皂苷的多種生物學(xué)特性和病理性瘢痕的發(fā)病機(jī)制，著 重歸納人參皂苷防治病理性瘢痕的研究進(jìn)展。

1 人參皂苷與病理性瘢痕形成機(jī)制

1.1 人參皂苷與炎癥反應(yīng)

組織修復(fù)過程會(huì)釋放各種炎癥介質(zhì)，其中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子‐β(transforming growth factor‐β,TGF‐β)、腫瘤壞死因子‐α(tumor necrosis factor‐α,TNF‐α)、白介素6(interleukin‐6,ⅠL‐6)、IL-8、IL-18等炎癥因子在瘢痕組織中的表達(dá)顯著增加[10]。持續(xù)的炎癥反應(yīng)會(huì)提高活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平，進(jìn)而干擾生長(zhǎng)因子或下游信號(hào)通路等導(dǎo)致組織損傷。研究表明，人參皂苷在眾多疾病中發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎作用，誘導(dǎo)免疫穩(wěn)態(tài)[11]，可通過抑制大鼠肝臟的氧化應(yīng)激、DNA損傷、細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)來緩解二氧化硅納米顆粒誘導(dǎo)的肝臟毒性[12]。人參皂苷Rb1可通過下調(diào)TNF‐α、ROS 和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMP)的表達(dá)緩解炎癥反應(yīng)[13]。人參皂苷可以抑制ROS 的表達(dá)，增強(qiáng)免疫功能和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，預(yù)防心血管疾病[14]，人參皂苷Rb3可以抑制由輻射誘導(dǎo)的人永生化角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡，降低細(xì)胞內(nèi)ROS水平，發(fā)揮抗氧化作用[15]。Men等[16]體內(nèi)外研究表明，人參皂苷可抑制炎癥反應(yīng)、膠原沉積及上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)，減少α‐平滑肌肌動(dòng)蛋白(α‐smooth muscle actin,α‐SMA)的表達(dá)，減少成纖維細(xì)胞在傷口中的堆積，促進(jìn)創(chuàng)傷愈合并防止瘢痕形成。

1.2 人參皂苷與血管生成

人參皂苷具有廣泛的藥理學(xué)作用，包括抗血管生成[17]，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和TGF‐β可促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖、遷移和血管生成，過度的炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致血管異常增殖，形成病理性瘢痕[18]。人參皂苷可通過誘導(dǎo)細(xì)胞因子、黏附因子和相關(guān)信號(hào)通路等，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷[19]。人參皂苷Rb1，Rb2和Rg3可抑制VEGF誘導(dǎo)的血管生成，在一定程度上抑制腫瘤的生長(zhǎng)[20]；而人參皂苷Rg1和Re 則誘導(dǎo)血管生成，增加血管通透性，利于創(chuàng)傷修復(fù)和組織再生。人參皂苷Rg1納米粒的持續(xù)釋放可促進(jìn)腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的形成和遷移，穿透血腦屏障改善糖尿病合并腦梗塞的大鼠腦功能[21]。

1.3 人參皂苷與膠原合成

創(chuàng)傷中Col 的合成直接影響皮膚的強(qiáng)度和張力，人參提取物可激活ColⅠ‐α2，誘導(dǎo)Smad2磷酸化，增加Col-I 的合成，具有抗衰老作用[22]。研究表明，人參中富含金肌素的部分會(huì)介導(dǎo)G 蛋白偶聯(lián)溶磷脂酸受體與Ca2+的信號(hào)傳導(dǎo)，釋放ECM 中透明質(zhì)酸和Col來填補(bǔ)創(chuàng)面[23]。研究表明，10ng/ml 的人參皂苷Rd可減少M(fèi)MP-1的合成，誘導(dǎo)Col-I參與PKA 信號(hào)通路，刺激人真皮成纖維細(xì)胞的增殖和Col的合成[24]，人參皂苷Rb1可抑制重塑期Col-I 的表達(dá)，減輕HS的癥狀[25]。人參提取物通過調(diào)節(jié)人成纖維細(xì)胞中Col-I中MMP的水平，可以改善皮膚彈性及增加含水量，并通過抑制黑色素相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子或相關(guān)信號(hào)通路，發(fā)揮美白功能[26]。Jiang等[27]研究表明，人參可通過減輕DNA損傷和ROS引起的Col 的降解，改善成纖維細(xì)胞的增殖和收縮，防止紫外線引起的光老化。Sun等[28]研究表明，通過測(cè)量瘢痕增生指數(shù)和觀察組織學(xué)特征，人參皂苷Rg3能明顯抑制人成纖維細(xì)胞的增殖，抑制瘢痕形成，也可抑制體外培養(yǎng)的兔角膜成纖維細(xì)胞的增殖[29]。

2 人參皂苷與病理性瘢痕相關(guān)信號(hào)通路

2.1 TGF‐β/Smad

成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞異常增殖和ECM過度沉積，可使組織持續(xù)纖維化[30]。研究表明，多種促纖維化因子如TGF‐β1、TGF‐β2、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast grow factor,FGF)及重組人結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(recombinant connective tissue growth factor,r-CTGF)與病理性瘢痕密切相關(guān)[31]，使成纖維細(xì)胞增殖分化為膠原分泌能力更強(qiáng)的肌成纖維細(xì)胞，降低MMP活性從而抑制Col的降解[32]。研究表明，TGF‐β/Smad 通路持續(xù)激活可使膠原過度沉積[33]。研究表明，人參皂苷Rg1、Rb1和Rh1可通過下調(diào)TGF‐β1和α‐SMA抑制Smad 信號(hào)通路，使ECM 合成減少，降解增多，減輕肝臟纖維化[34]。創(chuàng)傷修復(fù)早期給予人參皂苷Rg3及時(shí)干預(yù)，可抑制兔耳HS組織中TNF‐α和ⅠL‐β1的表達(dá)，避免產(chǎn)生瘢痕[35]。

2.2 MAPK/ERK

MAPK 是一類廣泛存在于哺乳動(dòng)物體內(nèi)的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，主要包括p38MAPK、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular signal‐regulated kinases,ERK)和c-Jun 氨基末端激酶(c‐Jun N‐terminal kinases,JNK)三種亞基[36]，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和存活，與瘢痕的形成密切相關(guān)[37]。人參總蛋白可通過激活成纖維細(xì)胞中ERK 信號(hào)通路，誘導(dǎo)Col-I 的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞增殖[38]。Lee等[39]研究表明，PPT可通過調(diào)控Src/AKT/NF‐κB 和MAPK 的信號(hào)傳導(dǎo)，改善皮膚屏障功能，起到保濕作用。人參皂苷Rd可通過ERK/ARK 依賴性信號(hào)通路，上調(diào)一種參與神經(jīng)突起生長(zhǎng)的神經(jīng)元特異性蛋白質(zhì)GAP-43的表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞的神經(jīng)突起[40]。人參皂苷Rg3異構(gòu)體可通過激活MAPK/ERK 途徑促進(jìn)自然殺傷(natural killer,NK)細(xì)胞活性，可作為NK細(xì)胞毒性的激活劑治療不同類型的癌癥[41]。

2.3 PI3K/AKT/mTOR

從病理學(xué)角度出發(fā)，病理性瘢痕屬于良性實(shí)體瘤，TGF‐β1/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信號(hào)通路在病理性瘢痕成纖維細(xì)胞中的表達(dá)顯著增加[42]。通過磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3‐kinase,PⅠ3K)/蛋白激酶B(AKT)/mTOR 信號(hào)通路促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖，利于糖尿病小鼠的傷口愈合[43]。人參皂苷可通過調(diào)控PI3K/AKT/mTOR 抑制炎癥和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，減輕骨關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng)[44]。Liu[45]等研究表明，人參皂苷Rg3通過PⅠ3K/AKT/miRNA‐21途徑抑制糖酵解，改善小鼠的胃癌前病變。此外，人參皂苷通過抑制ECM的合成，調(diào)節(jié)PI3K/AKT 信號(hào)傳導(dǎo)刺激細(xì)胞凋亡，抑制體外HS的形成[46]。

3 總結(jié)與展望

我國(guó)研究中醫(yī)藥治療瘢痕的歷史悠久，但其機(jī)制尚不清楚，可能是通過軟化組織、驅(qū)散瘀血、抑制成纖維細(xì)胞增殖和減輕細(xì)胞毒性等作用，在一定程度上緩解疼痛和瘙癢等癥狀，減少病理性瘢痕的產(chǎn)生。人參具有除濕化瘀、散結(jié)通絡(luò)等功效，其活性物質(zhì)人參皂苷被認(rèn)為是治療病理性瘢痕的有效成分，有望成為促進(jìn)傷口愈合和防治瘢痕的新的治療手段。