晚期肺腺癌轉化為小細胞肺癌1例并文獻復習

余雯文 葉華 陳阿麗 李繼法

患者 男，75歲。因“體檢發現左肺占位1年”于2019年6月22日入樂清市人民醫院。入院查體神志清楚，精神可，口唇無發紺，咽不紅，雙側扁桃體無腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，余未見明顯異常。6月22日胸部增強CT示左肺上葉占位，大小約58 mm×52 mm；兩肺多發結節灶，考慮轉移瘤（圖1）。6月25日行支氣管鏡檢查示左肺上葉后段支氣管腔內新生物完全阻塞管腔，行新生物活檢，病理學檢查結果為腺癌。免疫組化：腫瘤組織 細胞角蛋白（cytokeratin，CK）7（+）、新天冬氨酸蛋白酶 A（napsin A）（+）、甲狀腺轉錄因子 1（thyroid transcription factor1，TTF1）（+）、CK5/6（-）、p63（-）、p40（-）、CD56（-）、嗜鉻素 A（chromogranin A，CgA）（-）、突觸素（synaptophysin，Syn）（-）、細胞增殖核抗原（Ki-67）（+，約80%）。完善分期檢查后診斷為左上肺腺癌cT3NxM1b期，兩肺及腦轉移，Ⅳ期。基因檢測結果為表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）19外顯子缺失突變。7月5日開始予鹽酸厄洛替尼片（規格：150mg/片，批號：J20170030，上海羅氏制藥有限公司）150 mg/d口服；貝伐珠單抗注射液（規格：100 mg/瓶，批號：S20120068，德國 Roche Diagnostics GmbH公司）500 mg/次，3周/次，靜脈滴注抗腫瘤治療，后多次隨訪復查。11月26日復查胸部CT示左肺上葉占位大小為10 mm×9 mm，提示左肺上葉占位較前縮小，根據實體瘤療效評價標準1.1（response evaluation criteria in solid tumors 1.1，RECIST1.1）[1]評價為部分緩解。

圖1 胸部增強CT所見（a：肺窗示左肺上葉團塊影，大小約58 mm×52 mm，邊緣呈分葉狀，見毛刺，鄰近胸膜增厚；b：縱隔窗示增強后團塊邊緣呈漸進性輕-中度強化，病灶中心強化不明顯，兩肺多發結節影）

2020年1月28日復查胸部CT示左肺上葉惡性腫瘤，大小約38 mm×32 mm，顱內轉移灶較前相仿，根據RECIST 1.1評價為疾病進展（progressive disease，PD），行支氣管鏡檢查示左肺上葉后段支氣管腔內新生物部分阻塞管腔，行新生物活檢，病理學檢查結果為腺癌，當時患者拒絕送檢基因。2月7日起改為口服奧希替尼片（規格：80 mg/片，批號：H20170167，瑞典AstraZeneca AB公司）80 mg/d治療，期間多次復查胸部CT，評價為疾病穩定（stable disease，SD）。11月5日復查胸部CT示左肺上葉惡性腫瘤伴兩肺多發結節，對比前片左肺上葉團塊較前增大，大小約41mm×38 mm，兩肺結節灶較前大致相仿。11月9日再次行氣管鏡下左肺上葉后段支氣管腔內新生物活檢，病理學檢查結果為小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）。免疫組化：腫瘤組織 CgA（+）、Syn（+）、CD56 部分（+）、TTF1（部分 +）、Napsin A（-）、CK7（-）、CK5/6（-）、p63（-）、p40（-）、Ki-67（+，＞95%）。

組織基因檢測結果為EGFR19外顯子缺失突變、TP53錯義突變、NTRK1錯義突變陽性。12月2日起行EC方案（依托泊苷聯合卡鉑）靜脈滴注化療6個周期，同時口服奧希替尼片。2021年1月14日復查胸部CT示左肺上葉惡性腫瘤伴兩肺多發結節，對比前片左肺上葉團塊較前略縮小，大小約40 mm×35 mm，評價為SD。3月3日復查胸部CT示左肺上葉惡性腫瘤伴兩肺多發結節，對比前片左肺上葉團塊較前略增大，大小約45 mm×35 mm，評價為SD。后患者無法耐受化療放棄進一步治療，末次隨訪時間為2021年8月5日。

討論目前EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitors，EGFRTKIs）是EGFR敏感突變陽性的非小細胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）患者的一線治療藥物，與化療相比能顯著延長患者的無進展生存期和總生存期[2]。但多數患者在EGFR-TKIs治療后10～14個月會出現PD，最常見的耐藥機制為獲得性T790M突變，約占50%～60%，此外還有人表皮生長因子受體2基因擴增、肝細胞生長因子受體基因擴增等旁路激活以及SCLC轉化等耐藥機制，其中發生SCLC轉化的占3%～10%，稱之為轉化性SCLC（the transformation to SCLC，ttSCLC）[3-5]。與EGFR突變不同，ALK融合陽性肺腺癌的耐藥機制里SCLC轉化非常罕見，多為個案報道[6]。

目前肺腺癌EGFR-TKIs治療耐藥后出現ttSCLC的機制仍不明確。一種解釋為腫瘤干細胞共同起源假說。起源于Ⅱ型肺泡上皮細胞和Clara細胞的肺腺癌具有轉化為起源于神經內分泌細胞的SCLC的潛能[7]。研究提示RB1及TP53這兩種抑癌基因的突變可能導致NSCLC向SCLC轉化，導致肺腺癌對靶向藥物產生獲得性耐藥[8-9]。Offin 等[10]研究顯示與 EGFR/TP53 突變組、EGFR突變組相比，EGFR/TP53/RB1突變組肺癌患者無進展生存期更短，分別為（12.3、36.6個月比 9.5個月，P＜0.01），且EGFR/TP53/RB1突變組SCLC轉化的發生率更高（P=0.05），提示 RB1及 TP53失活與NSCLC出現SCLC轉化的風險有關。本例患者從初始治療到疾病進展的時間為6.5個月，明確ttSCLC的時間為16個月，其發生SCLC轉化后進行基因檢測發現TP53錯義突變，提示了TP53突變可能與NSCLC出現SCLC轉化存在一定的相關性。另一種解釋是腫瘤細胞異質性假說[11]，腫瘤干細胞在增殖分化過程中既能分化成NSCLC細胞也能分化為SCLC細胞。Marcoux等[12]Meta分析結果顯示，67例EGFR突變的SCLC中58例患者（86.6%）初診時為NSCLC，另9例（13.4%）為NSCLC和SCLC的混合病理類型，提示肺癌的異質性。初始樣本中存在NSCLC和SCLC的混合組織學成分，第一次活檢由于樣本體積的局限性僅檢測到腺癌的成分，而再次活檢樣本中獲取了不同的組織學區域[13]。本例患者通過支氣管鏡下左肺上葉后段支氣管腔內新生物活檢獲得病理學結果，由于樣本體積有限，不能排除樣本量不足導致病理診斷的不全面，對于腫瘤患者盡量多得獲取腫瘤標本有利于病理診斷。

肺腺癌出現ttSCLC后生物學行為與經典SCLC類似，病情進展快，有效治療手段少，總體預后較差。SCLC對化療和放療敏感，目前阿特珠單抗或度伐利尤單抗、依托泊苷/伊立替康聯合鉑類，結合胸部放療是廣泛期SCLC的一線治療方案。但原發性SCLC的治療策略可能在ttSCLC中療效不佳[14]。Marcoux等[12]Meta分析結果顯示ttSCLC患者經鉑類聯合依托泊苷治療的中位無進展生存期僅為3.4個月。Sehgal等[15]Meta分析結果顯示接受納武利尤單抗或帕博利珠單抗單藥治療的肺腺癌轉化為SCLC患者自轉化為SCLC以來的中位生存時間為13.0個月，提示免疫治療可能對于ttSCLC患者的生存期有獲益。但Marcoux等[12]的研究中17例肺腺癌轉化為SCLC患者應用免疫檢查點抑制劑治療無獲益，因此肺腺癌發生SCLC轉化后的免疫治療需要篩選適合的特定人群，尋找對應的生物標志物。本例患者轉化為SCLC后基因檢測結果仍有EGFR19外顯子缺失突變，該患者繼續予奧希替尼口服聯合EC方案化療治療，然而對于存在EGFR敏感突變的ttSCLC患者是否在EGFR-TKIs治療的同時進行放化療，目前沒有統一的標準，對于ttSCLC的治療方案仍需進一步的研究和探索。關于ttSCLC的預后，既往研究顯示EGFR-TKIs耐藥后的ttSCLC患者中位生存期較經典型SCLC更短，總體預后較差[12，16]。

綜上所述，部分肺腺癌患者經EGFRTKIs治療后會出現ttSCLC，導致獲得性耐藥，其機制可能與腫瘤干細胞共同起源假說、腫瘤細胞異質性假說等有關，這提示重復組織活檢及重復基因檢測對于探索肺癌治療過程中的耐藥機制至關重要，肺腺癌向SCLC轉化的患者病情進展快，預后不佳，需要探索更多的治療方法以改善預后。