鼻咽癌臨床診療的瓶頸與挑戰(zhàn)*

馮梅，王衛(wèi)東，郎錦義

610100 成都，四川省第三人民醫(yī)院 腫瘤科(馮梅)；四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 放射腫瘤學(xué)四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(馮梅、王衛(wèi)東、郎錦義)

1 歷經(jīng)百年，鼻咽癌進(jìn)入“長(zhǎng)生存”時(shí)代

對(duì)我國(guó)而言，鼻咽癌有其“特殊性”，原因有三：1)代表中國(guó)：中國(guó)發(fā)病率最高，在國(guó)際上有話語(yǔ)權(quán)。全球80%的鼻咽癌患者在我國(guó)[1]，全世界鼻咽癌診療要看中國(guó)，來(lái)自中國(guó)的成果不斷刷新國(guó)際指南;2)代表放療技術(shù)發(fā)展?fàn)顩r：鼻咽癌是放療行業(yè)的“麻雀”，卻因解剖復(fù)雜，正常器官多而成為放療技術(shù)適形性的生動(dòng)寫照，精確放療體現(xiàn)得淋漓盡致;3)代表機(jī)構(gòu)綜合診療水平：對(duì)于一個(gè)醫(yī)院(中心)或一個(gè)放療機(jī)構(gòu)，以放射治療為代表的綜合診療水平在鼻咽癌上得以體現(xiàn)。精確分期、精確診療策略、多學(xué)科討論在鼻咽癌診療中至關(guān)重要，也是突破瓶頸的重要手段。

鼻咽癌以鱗癌最為常見，約占95%以上，病理分為角化性癌、非角化性癌以及基底細(xì)胞樣癌三類，以非角化性未分化型癌為主，其次是非角化性分化型癌和角化性癌。偶見鼻咽腺癌、類癌、腺樣囊性癌等。角化癌多有煙酒嗜好，在非流行地區(qū)更常見。非角化癌占鼻咽癌的大多數(shù)，與基因易感性、EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)感染等有關(guān)。根據(jù)上皮分化程度，非角化癌細(xì)分為未分化型與分化型，二者預(yù)后并無(wú)顯著差異。原位雜交檢測(cè)EB病毒編碼的小RNA(Epstein-Barr virus-encoded RNA,EBER)陽(yáng)性者多為非角化癌，預(yù)后較好[2]。另外表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)過(guò)度表達(dá)，可使腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)性和轉(zhuǎn)移性增加，對(duì)放化療的敏感性下降，預(yù)后欠佳。

國(guó)際上鼻咽癌放療始于上世紀(jì)20年代，已有百年；我國(guó)最早對(duì)鼻咽癌放療療效進(jìn)行報(bào)道的是張去病教授，在50年代采用鐳療和深部X線外照射，但5年生存率只有19.6%[3]。隨著放射治療設(shè)備的進(jìn)步，1983年張有望等[4]報(bào)道了鈷-60治療511例鼻咽癌患者的療效，5年生存率提高到54%。后來(lái)隨著三維適形、調(diào)強(qiáng)放療和化療的聯(lián)合，5年生存率進(jìn)一步提高至85%以上，10年生存率接近70%[5-6]。我們的最新數(shù)據(jù)提示，早期鼻咽癌的15年生存率可達(dá)80%[7]，表明鼻咽癌已經(jīng)進(jìn)入長(zhǎng)生存時(shí)代(圖1)。

圖1 鼻咽癌放療70年步入長(zhǎng)生存新時(shí)代

近年來(lái)，隨著分子靶向和免疫治療的應(yīng)用，療效進(jìn)一步改善。對(duì)于局部晚期鼻咽癌或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移鼻咽癌,包括EGFR單克隆抗體和抗血管生成類藥物等。III～I(xiàn)V期鼻咽癌患者或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌，指南推薦在同步放化療聯(lián)合EGFR單克隆抗體或單純放療聯(lián)合EGFR單克隆抗體。同樣，抗血管生成類藥物聯(lián)合同期放化療或化療/放療應(yīng)用于局部晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌也具有一定價(jià)值，但仍需更多臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。免疫治療作為一種新型藥物，快速進(jìn)入臨床實(shí)踐。對(duì)于初治轉(zhuǎn)移性鼻咽癌、鉑類治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者，推薦使用PD-1單藥或聯(lián)合化療(2B類證據(jù))[8-9]。但靶向和免疫治療的臨床證據(jù)級(jí)別均較低，缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，仍需大規(guī)模多中心隨機(jī)對(duì)照觀察長(zhǎng)期療效和治療毒性。更迫切解決的問(wèn)題在于篩選出適合進(jìn)行靶向或免疫治療的患者，在TNM分期的基礎(chǔ)上，整合考慮組織病理、多模態(tài)影像組學(xué)、免疫狀態(tài)、血漿EBV-DNA拷貝數(shù)等特征，構(gòu)建適合鼻咽癌精確治療的預(yù)測(cè)模型[10-12]。在長(zhǎng)生存的背景下，需求更優(yōu)效和低毒的方案，攻克最后一公里。

2 鼻咽癌現(xiàn)代診療遇到“天花板”

回顧鼻咽癌診療發(fā)展百年歷程，綜合治療手段越來(lái)越多，放療技術(shù)也取得了突破性進(jìn)展，從二維、三維，再到圖像引導(dǎo)精確放療，局控率和長(zhǎng)期生存大為改觀，早期患者5年生存率可達(dá)90%，局部晚期接近80%，最新的數(shù)據(jù)顯示，10年生存率近70%[6]。早期鼻咽癌著重在保證療效的前提下做減法，降低副反應(yīng)。指南根據(jù)最近的研究推薦初治T2N0M0且無(wú)不良預(yù)后因素(大體積腫瘤，高EBV-DNA表達(dá))的早期鼻咽癌不接受化療。但是，中晚期和復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移鼻咽癌仍需分層精確治療，療效和副反應(yīng)都有待提高。復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍然是主要的失敗模式，10%～20%的患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[13]。如何再上一層樓成為大家關(guān)注的目標(biāo)，這是一個(gè)瓶頸，也迎來(lái)了鼻咽癌診療的“天花板”。放射技術(shù)已最大程度減低了局部復(fù)發(fā)率，短期內(nèi)很難有大的突破；全身化療的藥物和劑量也成為規(guī)范；靶向和免疫治療運(yùn)用人群有待明確。針對(duì)這一現(xiàn)狀，我們認(rèn)為突破鼻咽癌診療天花板的突破口在于基于大數(shù)據(jù)的“人工智能+放療+系統(tǒng)治療組合”：1)基于人工智能的精準(zhǔn)分期；2)基于人工智能的靶區(qū)識(shí)別；3)基于人工智能的綜合治療決策和評(píng)價(jià)。

3 新時(shí)代需要臨床“最優(yōu)化”

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的到來(lái)，鼻咽癌診療最優(yōu)化(圖2)的需求越來(lái)越迫切。目標(biāo)有三個(gè)：1)最佳的療效，最小的損傷：隨著鼻咽癌患者生存期的日益延長(zhǎng)，生活質(zhì)量需求不匹配的矛盾日益突出，超過(guò)60%以上的患者并不滿意生存質(zhì)量[14]。醫(yī)生的臨床決策不僅要考慮局控率和生存期，還要盡可能保護(hù)正常組織、減輕治療的遠(yuǎn)期并發(fā)癥；2)精確的分層診療策略：放療新技術(shù)層出不窮，化療、分子靶向和免疫治療聯(lián)合模式多樣化。患者間具有異質(zhì)性，有必要根據(jù)患者病情，選用最佳的治療模式，達(dá)到增效、減毒的最優(yōu)化目標(biāo)；3)最佳的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益：花最少的錢，取得最佳的療效是當(dāng)下精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的主流追求。疾病診治要充分考慮致病因素、綜合手段的組合、可能的預(yù)后結(jié)果、預(yù)后目標(biāo)的追求和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，力求診治的整體優(yōu)化。最優(yōu)化是一個(gè)動(dòng)態(tài)發(fā)展的概念，不同的醫(yī)學(xué)發(fā)展水平，不同的社會(huì)歷史背景，不同文化、價(jià)值認(rèn)同的人，對(duì)醫(yī)療最優(yōu)化的判斷往往大相徑庭。

圖2 “臨床最優(yōu)化”概念

4 鼻咽癌診療最優(yōu)化的底層思維

所謂“底層思維”，就是我們思考問(wèn)題時(shí)，最原始的出發(fā)點(diǎn)或原始需求，最先確立的那個(gè)核心；從此出發(fā)，才會(huì)不偏離初心。其意義在于：1)在選擇行為上給出指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)；2)在標(biāo)簽定位上給出本質(zhì)方向；3)在問(wèn)題認(rèn)知上給出導(dǎo)向糾偏。那么，鼻咽癌診療的底層思維是什么？

4.1 早診與篩查

早期鼻咽癌患者癥狀隱匿且不典型，極難發(fā)現(xiàn)，確診時(shí)大多患者已是局部中晚期[15]。目前針對(duì)鼻咽癌的早篩尚缺乏特異性、高性價(jià)比的篩查工具，無(wú)法有效篩查出早期患者。當(dāng)前鼻咽癌篩查存在的困境：1)篩查手段準(zhǔn)確性欠佳：EB病毒相關(guān)抗體或EBV DNA檢測(cè)對(duì)早期患者篩查效果欠佳；鼻咽鏡和核磁共振難發(fā)現(xiàn)黏膜早期病變，易導(dǎo)致漏診；2)篩查標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一：各單位各中心在檢測(cè)機(jī)器、試劑、方法等技術(shù)方面缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致各中心數(shù)據(jù)間出現(xiàn)差異甚至不準(zhǔn)確性；3)篩查方案內(nèi)容粗略：部分地區(qū)僅據(jù)年齡分層進(jìn)行篩查，易導(dǎo)致漏診及過(guò)度檢查。因目前國(guó)內(nèi)各省市人口流動(dòng)巨大，大量高危人群遍布全國(guó)而非局限于高發(fā)區(qū)，缺乏對(duì)這部分高危人群的篩查；4)篩查形式低效單一：設(shè)立現(xiàn)場(chǎng)篩查點(diǎn)為主，人群覆蓋面局限，耗費(fèi)巨大，效率低下，效果不佳。未能建立一套合適的高危發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警模型，不僅導(dǎo)致人群覆蓋面非常局限，且部分非高危人群可能接受了過(guò)度篩查；5)篩查數(shù)據(jù)更新困難：數(shù)字化程度低，無(wú)法進(jìn)行大數(shù)據(jù)處理，難以高效實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)共享和實(shí)時(shí)更新，長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)也難以得到實(shí)時(shí)更新。因此，如何利用高度發(fā)達(dá)的現(xiàn)代化信息技術(shù)為鼻咽癌早篩工作服務(wù)，開創(chuàng)線上線下相結(jié)合的新型篩查形式可能為全國(guó)大型人群篩查隊(duì)列的高效建立提供多元化支撐，降低篩查成本，提高篩查效率。

4.2 精準(zhǔn)分期、動(dòng)態(tài)識(shí)別

隨著影像技術(shù)的快速進(jìn)步，MRI已取代CT成為鼻咽癌分期的標(biāo)準(zhǔn)。近年來(lái)，包括彌散加權(quán)、灌注掃描等功能影像開始廣泛運(yùn)用于臨床，研究發(fā)現(xiàn)DW-MRI可以評(píng)估腫瘤治療療效[16]、多維度MRI圖像特征建模能更好地預(yù)測(cè)預(yù)后[17]和動(dòng)態(tài)CT值預(yù)測(cè)腮腺等正常器官損傷的程度[18]。多種新型造影劑的PET-CT和PET-MRI也為精確分期提供了可能。目前基于TNM分期系統(tǒng)可較好地指導(dǎo)臨床治療，但也存在不少問(wèn)題：1)證據(jù)級(jí)別較低，多數(shù)為回顧性文章和III/IV級(jí)證據(jù);2)涵蓋信息不全，部分結(jié)構(gòu)侵犯歸屬不清，如腮腺淋巴結(jié)等;3)預(yù)后因素不全，TNM分期中未包含體液(血、尿、唾液等)內(nèi)ctDNA、CTC、Exsome及EB病毒復(fù)制等重要生物學(xué)信息，未能精確映射不同患者的腫瘤生物學(xué)特性。我們認(rèn)為：分期應(yīng)該為腫瘤精準(zhǔn)“畫像”，理想的分期應(yīng)該具備：1)咽科學(xué)的精細(xì)解剖進(jìn)展；2)影像檢查可行、易行；3)精準(zhǔn)的預(yù)后因素模型；4)基于高質(zhì)量臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證；5)動(dòng)態(tài)觀察病灶變化，識(shí)別腫瘤特性。全程實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)掃描腫瘤，治療前的腫瘤識(shí)別、治療中的療效判定、治療后的殘留灶確定，均會(huì)決定治療策略，影響患者預(yù)后。

4.3 靶區(qū)設(shè)計(jì)和勾畫

靶區(qū)勾畫是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)放療的重要環(huán)節(jié)，但當(dāng)前業(yè)內(nèi)的實(shí)際靶區(qū)勾畫存在一些差異。在不同的醫(yī)院，不同的醫(yī)生間，對(duì)于不同分期的鼻咽癌患者，特別是局部晚期病灶，原發(fā)腫瘤勾畫的范圍，臨床靶區(qū)體積(clinical target volume,CTV)的認(rèn)識(shí)，意見不統(tǒng)一。未來(lái)的目標(biāo)：1)個(gè)體化靶區(qū)勾畫：基于精準(zhǔn)影像，靶區(qū)設(shè)計(jì)不僅應(yīng)依據(jù)腫瘤位置、體積、分期及分化程度，還要充分考慮到腫瘤在不同方向的侵犯能力，確定CTV的范圍。目前針對(duì)局部廣泛的晚期病變的靶區(qū)勾畫有以下兩個(gè)發(fā)展方向：一是減小大體腫瘤體積(gross target volume,GTV)體積。放療前使用新輔助化療可以有效減小腫瘤體積，尤其是膨脹性生長(zhǎng)的腫瘤。放療時(shí)勾畫的GTV可以是化療后的腫瘤病灶，這一結(jié)果也得到研究證實(shí)[19]；二是個(gè)體化勾畫CTV。根據(jù)鼻咽癌CTV靶區(qū)勾畫的國(guó)際共識(shí)，腫瘤的逐步進(jìn)展和腫瘤通過(guò)神經(jīng)通路和椎間孔擴(kuò)散的緩解這兩個(gè)原則是對(duì)原發(fā)腫瘤CTV勾畫的建議基礎(chǔ)[20]，我們的研究發(fā)現(xiàn)，自適應(yīng)放療尤其適用于局部晚期的鼻咽癌患者[21]。在難治性鼻咽癌靶區(qū)勾畫上要更多地考慮GTV的浸潤(rùn)范圍和能力，并非簡(jiǎn)單的均勻外擴(kuò);2)物理合理化的原則：當(dāng)病灶靠近高危器官，比如腦干等，在勾畫靶區(qū)時(shí)要留出充分的計(jì)劃風(fēng)險(xiǎn)體積物理優(yōu)化空間;3)生物合理化原則：根據(jù)多模態(tài)功能影像，如彌散加權(quán)、血流灌注成像、不同造影劑的PET-CT/PET-MRI等，人工智能進(jìn)行綜合分析，合理運(yùn)用“劑量雕刻”技術(shù)，根據(jù)腫瘤內(nèi)不同區(qū)域的放療敏感異質(zhì)性，給予不同的分割和劑量;4)動(dòng)態(tài)評(píng)估和調(diào)整原則：在鼻咽癌治療前、治療過(guò)程中及治療結(jié)束后的全診療過(guò)程中，動(dòng)態(tài)評(píng)估腫瘤的消退狀態(tài)，觀察腫瘤對(duì)不同診療藥物，放療劑量等的反應(yīng)。根據(jù)治療反應(yīng)進(jìn)行診療策略的調(diào)整，如更換化療方案、調(diào)整放療分割方式、加入靶向或免疫治療等。

4.4 復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移鼻咽癌處理

10%～20%的患者會(huì)出現(xiàn)鼻咽或頸部的局部復(fù)發(fā)。對(duì)于局部再分期早、局限于黏膜表面的復(fù)發(fā)病灶，目前認(rèn)為鼻內(nèi)鏡手術(shù)可取得較好的療效。然而，對(duì)于分期晚、位于黏膜下的病灶，手術(shù)難度大，無(wú)法切除。對(duì)于這些患者來(lái)說(shuō)，再程放療可能是唯一潛在的有效治療方法。嚴(yán)重放療毒性是再程治療失敗的主要原因。如何選擇合適的病例進(jìn)行再程放療是臨床亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題。應(yīng)對(duì)策略：1)建立模型，精準(zhǔn)評(píng)分。有研究通過(guò)對(duì)558例局部復(fù)發(fā)鼻咽癌患者的生存預(yù)后進(jìn)行分析，建立了一個(gè)量化模型，可以為患者進(jìn)行評(píng)分，通過(guò)對(duì)5個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素的評(píng)分將患者分為低危組和高危組[22];2)準(zhǔn)確分組，精準(zhǔn)治療。低危人群：腫瘤可以得到較好控制，獲得更好療效，再程放療副作用低，建議再程放療。高危人群：療效較不理想，再程放療副作用較嚴(yán)重，需考慮聯(lián)合化療、靶向治療或免疫治療。未來(lái)的目標(biāo)：1)設(shè)計(jì)最合適的計(jì)劃，在正常組織“傷的起”的情況下，給腫瘤組織以最有效的打擊;2)聯(lián)合適合的系統(tǒng)治療，提效減毒，減低二程放療帶來(lái)的并發(fā)癥;3)降低區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)后的治療相關(guān)并發(fā)癥，無(wú)論選擇外科手術(shù)還是再程放療，都應(yīng)考慮緩解患者頸部組織纖維化的發(fā)生可能，中西醫(yī)結(jié)合可能是未來(lái)的方向。

此外，轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的治療越來(lái)越受到大家的重視，也是實(shí)現(xiàn)鼻咽癌全面攻克的重要環(huán)節(jié)。目前，指南已從傳統(tǒng)的全身化療逐步向更合理的綜合治療過(guò)渡。隨著更多的藥物開發(fā)(靶向聯(lián)合治療、免疫藥物)、放療技術(shù)的提高，多項(xiàng)臨床研究陸續(xù)開展，特別是免疫+放療已初見成效，根據(jù)不同的轉(zhuǎn)移部位、不同的轉(zhuǎn)移灶體積，給予不同的放療劑量，既能提高局控率，又能延長(zhǎng)無(wú)病生存。但兩者聯(lián)合的時(shí)機(jī)、范圍、劑量等問(wèn)題還有待更深入的研究，實(shí)現(xiàn)精確的分層治療。

4.5 綜合治療模式的選擇與優(yōu)化

放射治療、化療、分子靶向及免疫治療都是鼻咽癌治療的重要手段(圖3)。現(xiàn)在，指南建議：1)以鉑類為基礎(chǔ)的同步化療仍是局部晚期鼻咽癌的重要基礎(chǔ);2)輔助化療未能使局部晚期鼻咽癌患者臨床獲益。508例III～VIB期(不含T3-4N0)鼻咽癌患者的長(zhǎng)期隨訪提示輔助化療未獲益[23];3)新輔助化療對(duì)高危患者有一定意義，TPF[多西他賽(docetaxel)+順鉑(cisplatin)+5-氟尿嘧啶核苷(5-fluorouridine)]和GP[吉西他濱(gemcitabine)+順鉑(cisplatin)]新輔助化療可使患者3年生存率提高4%～8%左右[24-25];4)靶向和免疫治療可作為復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的選擇之一，聯(lián)合可能是出路;5)中西醫(yī)結(jié)合治療可降低急性和慢性毒副反應(yīng)。目前在放射性口腔黏膜炎、口干等方面已顯示出療效。雖然如此，仍有很多未解決的問(wèn)題，如何選擇最佳的組合搭配成為現(xiàn)在的最大難題。解決的方向可能有以下兩個(gè)方面：1)整合預(yù)測(cè)原則：整合多組學(xué)技術(shù)、多模態(tài)影像、免疫及生物信息學(xué)技術(shù)，進(jìn)行患者的精確預(yù)測(cè)和分層;2)動(dòng)態(tài)評(píng)估療效：治療并非一成不變，再精確的分層也存在患者間的異質(zhì)性，動(dòng)態(tài)觀察和評(píng)估療效非常必要，以療效評(píng)估為引導(dǎo)的治療組合才是最好的選擇。

圖3 鼻咽癌治療聯(lián)合模式

鼻咽癌的診療已經(jīng)在致病因素、診斷手段、放療技術(shù)、系統(tǒng)治療藥物等方面都取得了巨大成績(jī)，患者獲得了長(zhǎng)期生存，中國(guó)聲音也在國(guó)際舞臺(tái)上綻放。但是，隨著5年、10年生存率的日益升高，遠(yuǎn)期并發(fā)癥和生存質(zhì)量給我們提出了更高的要求，鼻咽癌的診療也到達(dá)了瓶頸階段。與此同時(shí)，早期診斷的試劑研發(fā)、多模態(tài)功能圖像的快速發(fā)展、精確放療的設(shè)備研發(fā)、新型低毒高效藥物的開發(fā)等又為未來(lái)提供了無(wú)限可能。機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存，認(rèn)清問(wèn)題、整合資源、突破瓶頸，未來(lái)可期。