沙利度胺聯合累及野放療治療高齡(≥75歲)食管癌患者的臨床觀察*

許之晨，李建成，蘇寶安，陳炬輝

362000 福建 泉州，福建醫科大學附屬泉州市第一醫院 放療科(許之晨、蘇寶安);350004 福州，福建醫科大學附屬福建省腫瘤醫院 放療科(李建成、陳炬輝)

最新的多中心臨床試驗[1]認為,同步放化療是局部晚期不可手術食管癌患者最佳的治療方式。但在臨床上，75歲以上高齡患者多因免疫力低下或合并其他疾病而無法耐受該治療模式，故這類患者多會選擇單純放療。目前食管癌放療照射野分為累及野照射(involved-field irradiation,IFI)與選擇性淋巴引流區照射(electivenodal irradiation,ENI)[2-3]，前者較后者照射面積更少，不良反應更低，療效相仿，因此對于高齡患者多會選擇前者。沙利度胺是近年來應用的一種血管生成抑制劑，具有調節免疫、抑制血管生成等作用，在放療中能提高放療敏感性并有可能減輕放療反應[4-5]，主要不良反應為便秘、嗜睡、皮疹等，因此是高齡患者放療期間的可選擇藥物之一。血清IL-6是種趨化性細胞因子，由單核細胞、肺巨噬細胞、肺成纖維細胞等分泌，在體內能調節急性期炎性反應及免疫反應等，可以調節炎癥細胞趨化和誘導細胞增殖，有研究[6]認為IL-6水平與食管癌患者放射性損傷有關，且有研究[7]通過IL-6水平等用來監測放射性食管炎發生嚴重程度，因此在放療過程中IL-6或可作為監測放射相關并發癥的指標之一。本研究通過沙利度胺聯合累及野調強放療治療75歲以上高齡食管癌患者，進行近期、遠期療效及副作用的臨床觀察及IL-6的監測，希望能為75歲以上高齡食管癌患者的放射治療提供參考，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析于2017年1月至2018年12月在我院接受IFI且符合條件的高齡食管癌患者。納入標準為：1)年齡≥75歲；2)KPS評分≥80分；3)病理為食管鱗癌；4)無法或者拒絕手術及靜滴化療的Ⅱ～Ⅲ期食管癌；5)無放療禁忌證。排除標準：1)無法耐受放療或食管癌出血患者；2)嚴重嘔吐、消化道出血、胃腸道梗阻；3)有間質性肺炎患者；4)不能口服藥物的患者；5)有穿孔前征象者或者發生氣管食管瘺高風險患者；6)患有癲癇或使用抗精神失常藥物、鎮靜藥物的患者。根據患者是否加用沙利度胺將其分為單純放療組和聯合治療組。單純放療組僅接受IFI，聯合治療組則在接受IFI的基礎上加用沙利度胺。本研究已通過本院倫理委員會審批，注冊號為泉一倫【2017】158號，所有患者都已簽署知情同意書。

1.2 放射治療及相關指標檢測

兩組患者均采用調強治療模式的累及野根治性放療。靶區勾畫：大體腫瘤區(gross tumor volume,GTV)-nx包括影像學檢查(結合胸部CT、胃鏡、食管造影)所見食管壁厚度≥0.5 cm腫瘤組織，GTV-nd為陽性淋巴結(氣管食管溝淋巴結短徑≥0.5 cm，縱膈淋巴結≥1 cm)。臨床靶區(clinical target volume,CTV-nx為GTV-nx周擴0.5 cm、上下擴2 cm，并根據解剖屏障修整；CTV-nd 為GTV-nd各方向外擴0.5 cm,PGTV-nx及PCTV-nx相應外擴0.5～1 cm。計劃靶區(planning target volume,PTV)-nd為CTV-nd外擴0.5～0.8 cm，95% PGTV-nx及PTV-nd 60Gy/30次，PCTV-nx 54Gy/30次。危及器官限量滿足以下條件：雙肺V5<50%，V20<25%，心臟V30≤40%，脊髓最大劑量≤45 Gy。放射治療前及照射至20次時或者出現放射性食管炎時分別采集清晨空腹血液2 mL，通過ELISA法檢測血漿IL-6水平。

1.3 沙利度胺

從放療第一日至放療最后一日，患者每日睡前口服沙利度胺100 mg(常州制藥廠有限公司，國藥準字H32026130)。

1.4 療效及不良反應判定

采用1.1版本實體瘤客觀評價標準評價療效；WHO抗癌藥毒性分級標準評價化療藥的不良反應；RTOG/EORTC急性放射反應評分標準評價放療相關不良反應。

1.5 隨訪情況與局部復發劃分

所有患者通過門診檢查或電話隨訪，門診檢查包括增強胸部CT，頸部、腹部彩超，食管造影，必要時行胃鏡檢查或者PET-CT檢查。局部復發分為野內及野外復發，野內復發是放療靶區內復發出現的病灶。野外復發是放療靶區外出現的區域淋巴結轉移。隨訪截止至2021年4月30日。

1.6 統計學方法

采用SPSS 19.0版軟件進行統計分析，計數資料采用卡方檢驗；計量資料采用t檢驗，采用Kaplan-Meier法計算總生存率并進行Log-rank檢驗。P<0.05代表差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者臨床資料

根據納入排除標準，本研究共收集到90例患者符合條件，年齡為75～87歲，中位年齡79歲，所有患者均完成隨訪。其中，45例患者僅接受IFI(單純放療組)，45例患者在IFI的基礎上加用沙利度胺(聯合治療組)，兩組患者一般資料差異無統計學意義，具有可行性，可用于開展后續分析(表1)。

表1 兩組一般資料比較

2.2 近期療效比較

聯合治療組與單純放療組相比，客觀有效率(84.44%vs77.77%；χ2=0.653，P=0.419)、疾病控制率(97.77%vs95.55%；χ2=0.345，P=0.557)的差異均無統計學意義(表2)。

表2 兩組近期療效比較

2.3 治療相關不良反應比較

聯合治療組與單純放療組患者最常見的骨髓抑制表現為白細胞減少，但發生率的差異無統計學意義(26.67%vs22.22%；χ2=0.241，P=0.624)。聯合治療組的放射性食管炎發生率明顯低于單純放療組(28.89%vs55.56%)，差異有統計學意義(χ2=6.559，P=0.010)。聯合治療組發生放射性食管炎的平均時間為放療第(16.23±3.13)天，明顯晚于單純放療組的平均第(10.30±2.09)天(t=5.070，P<0.001)。聯合治療組的出現放射性食管炎患者IL-6平均水平為(13.86±7.10)pg/mL，明顯低于單純放療組(28.84±12.34)pg/mL(t=4.218，P=0.001)。兩組患者放射性肺炎的發生率差異無統計學意義(17.78%vs22.22%；χ2=0.278，P=0.598)(表3)。另外，聯合治療組在治療中出現2例輕度嗜睡，1例皮疹，可耐受。

表3 兩組放療相關不良反應比較

2.4 遠期療效比較

聯合治療組1、2、3年生存率分別為77.8%、44.4%、26.7%，中位生存期為24.8個月，單純放療組1、2、3年生存率分別為73.3%、37.7%、22.2%，中位生存期為21.8個月，兩組比較差異無統計學意義(χ2=2.127，P=0.145)(圖1)。聯合治療組1、2、3年局部控制率分別為75.6%、40.0%、22.2%，單純放療組1、2、3年局部控制率分別為57.7%、31.1%、11.1%，兩組差異有統計學意義(χ2=3.859，P=0.049)。

圖1 聯合治療組與單純放療組患者總生存時間比較

2.5 失敗模式分析

聯合治療組野內復發占26.67%(12例)，單純放療組野內復發占51.11%(23例)，聯合治療組野外復發4.45%(2例)，單純放療組野外復發2.22%(1例)，聯合治療組遠處轉移占53.33%(24例)，單純放療組野外復發占33.33%(15例)。

3 討 論

隨著調強放療技術的運用，食管癌放化療及單純放療的5年生存率均較以往有所提高[1,8-12]，但高齡患者免疫功能低下，在治療中可能出現各種并發癥，因此對治療方案的選擇存在爭議。王瀾等[10]研究認為75歲以上食管癌患者同步放化療與單純放療相比，非腫瘤死亡風險更高。Zhang等[13]研究也認為>72 歲的患者同步放化療較單純放療無明顯生存獲益。因此，單純調強放療可能成為不可手術且無遠處轉移高齡食管癌患者最常見的治療模式。

目前針對食管癌放療靶區多數研究[14-15]認為IFI較ENI更少引起3級以上放射性肺炎及放射性食管炎，且患者局部控制率與生存率相似。Jing等[16]報道，老年食管癌單純放療的IFI與 ENI的生存率相似，但IFI的放射性肺炎等發生率更低，對老年患者更為適合。本研究顯示調強放療治療75歲以上食管癌患者沙利度胺組1、2、3年生存率為77.8%、44.4%、26.7%，未加入沙利度胺組為73.3%、37.7%、22.2%，與既往研究相左[17-18]，且本研究的野外復發率為2.5%～5.26%，因此筆者認為對高齡食管癌患者行IFI或許也安全可行。

沙利度胺在食管癌放療領域作用主要體現在提高放療敏感性及減輕放射性食管炎?；A實驗研究[19-20]認為,沙利度胺可能通過改變血管內皮生長因子受體表達，提高食管癌的放射敏感性。本研究顯示，在加入沙利度胺后未能明顯改變患者近期療效，但在遠期療效中顯示加入沙利度胺組1、2、3年局部控制率75.6%、40.0%、22.2%，分別高于未加入沙利度胺組的57.7%、31.1%、11.1%(P=0.049)，因此筆者認為沙利度胺可能通過放療增敏提高食管癌放療的局部控制率，這也與孫志強、張華等[4-5]研究結論相符。在本研究中，加入沙利度胺組的放射性食管炎發生率28.8%明顯低于未加入沙利度胺組55.55%(P=0.010),且研究中聯合治療組的放射性食管炎發生時間為放療第(16.23±3.13)天，明顯晚于單純放療組(10.30±2.09)天(P<0.001)。在放療相關指標檢測方面，筆者在放療至20次或者出現放射性食管炎時檢測IL-6水平發現，實驗組出現放射性食管炎的IL-6水平(13.86±7.10)pg/mL，明顯低于單純放療組(28.84±12.34)pg/mL(P=0.001)。因此筆者認為沙利度胺可減輕并延緩放射性食管炎發生，機制可能與抑制IL-6等炎癥因子有關[6-7]。

食管癌患者在放療過程中容易出現放射性食管炎、放射性肺炎等相關并發癥，高齡患者在出現這些并發癥時的耐受性弱于普通患者，陳清清等[21]研究認為對老年食管癌治療策略選擇，系統免疫炎癥指數的預后評分模型優于傳統TNM 分期。因此對高齡患者進行全面評估對患者的治療及預后都具有指導意義。本研究認為沙利度胺聯合累及野調強放療可提高食管癌患者局部控制率，并降低放射性食管炎發生率，從而提高患者治療耐受性,可為75歲以上食管癌患者放療提供參考。但本項研究樣本量較小，具有一定局限性，為了改善這一點，希望未來通過擴大樣本量，使結論更可信。

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