冠脈內應用重組人尿激酶原聯合硝普鈉在急性心肌梗死患者介入術中的療效觀察

王德良 索蒲霞 王新華 裴建行 賈涵鑠 張苗苗 馬光

近年來，我國急性心肌梗死(segment elevation myocardial infarction)的發生率和病死率持續增加[1]。再灌注治療是目前臨床對急性心肌梗死主要治療方法，通過再通閉塞的冠狀動脈，使缺血的心肌得以恢復灌注，改善機體血流動力學狀態，恢復心臟血液供應，從而減少死亡的發生。經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是臨床上最為常見的再灌注治療措施[2,3]。然而，由于植入支架會造成對血管內壁的損傷，導致原有的斑塊進一步破裂、脫落，且支架植入激活了凝血系統。因此，PCI術中可能出現冠狀動脈微血栓、微循環功能障礙等一系列不可避免的并發癥，引起冠狀動脈“無復流”、“慢血流”現象的發生，對患者手術效果及術后造成嚴重的影響[4,5]。目前重組人尿激酶原(recombinant human prourokinase for injection，rh-proUK)能有效預防急性心肌梗死患者PCI術中及術后發生“無復流”、“慢血流”，在臨床應用上具有較好的療效[6]。rh-proUK主要的作用部位為血栓的纖維蛋白，使纖維蛋白溶解，其部分溶解物質可導致rh-proUK發生級聯放大反應，使之具有更強的活性及溶栓作用[7]。本研究觀察rh-proUK、rh-proUK+硝普鈉對改善急性心肌梗死患者PCI術的應用療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取保定市第二中心醫院在2018年4月至2019年4月診斷為急性心肌梗死并擬行PCI術的患者88例，其中男46例，女42例；年齡36～75歲，平均(62.75±9.12)歲。隨機分為在梗死相關動脈(infarct related artery，IRA)靶病變遠端給予10 mg rh-proUK的給藥組(A組,n=42)以及在IRA遠端給予的rh-proUK 10 mg+硝普鈉100～400 μg給藥組(B組,n=46)；其中A組、B組采用的靶向灌注導管均為刺破球囊[Boston Scientific，型號Maverick，規格：2.0 mm×15 mm]。2組年齡、性別比、吸煙史及冠心病主要危險因素(高血壓、糖尿病、高脂血癥、家族史)比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較 例(%)

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：符合中華醫學會心血管病學分會制定的相關診斷標準[8]；癥狀出現時間<12 h。

1.2.2 排除標準：主動脈夾層、嚴重肝腎功能不全、近期有活動性內出血、藥物過敏或有禁忌者等。

1.3 方法 對所有患者進行吸氧、心電監護，并予以急性心肌梗死等常規治療。隨即行PCI術，常規經皮穿刺橈動脈、肱動脈或股動脈，行冠脈造影，確定IRA病變部位。將引導導絲穿過IRA到達靶病變遠端，并且將靶向灌注導管沿著導絲送至距靶病變閉塞處約2 cm 處。A組將稀釋至10 ml的rh-proUK(天士力生物醫藥股份有限公司)10 mg、rh-proUK 10 mg+硝普鈉(華潤雙鶴藥業股份有限公司)100～400 μg分別通過靶向灌注導管在3 min內注入A組和B組患者中，2組患者均選擇直接支架植入或球囊擴張后支架植入，隨即完成PCI治療。

1.4 觀察指標 (1)PCI術后冠脈造影，采用心肌梗死溶栓治療(thrombolysis myocardialinfarction，TIMI)分級和心肌灌注(TIMI myocardial perfusion grading，TMPG)分級為評價指標[9,10]。(2)通過心電圖檢查計算ST段回落指數(ST-segment elevation resolution，STR)>50%比例。觀察磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白I(cTnI)的峰值時間。(3)術前及術后7 d，通過超聲心動圖檢查左心室射血分數(LVEF)、左心室舒張末期內徑(LVEDD)：左心室收縮末期內徑(LVDs)。記錄術后1個月內復發心絞痛、心肌梗死、惡性心律失常、心力衰竭、死亡等主要心血管不良事件(MACE)發生率和出血情況。

2 結果

2.1 2組PCI術后血流恢復情況比較 PCI術后，B組的TIMI分級、TMBG分級均優于A組，差異均有統計學意義(u值分別為2.0591、2.3455，P<0.05)。見表2。

表2 2組患者血流恢復情況比較 例(%)

2.2 2組心功能改善情況比較 2組LVEF均高于術前，差異均有統計學意義(P<0.05)；術后7 d，B組LVEF高于A組，LVEDD、LVDs均低于A組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者心功能改善情況比較

2.3 2組心電圖及心肌壞死標志物比較 PCI術后， B組的STR>50%比例高于A組，CK-MB、cTnI的峰值時間均較A組提前，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者心電圖及心肌壞死標志物比較

2.4 MACE發生率及出血事件比較 PCI術后1月內，2組中，A組出現復發心絞痛2例，心律失常1例，心力衰竭2例，總發生率為11.9%；B組出現復發心絞痛1例，惡性心律失常1例，心力衰竭2例，總發生率為8.7%；2組MACE發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。2組中，僅有少部分患者出現穿刺部位出血、皮膚瘀斑等，均無內出血和腦出血等嚴重出血事件。見表5。

表5 2組MACE發生率及出血事件比較 例

3 討論

1型心肌梗死主要是由于冠脈內不穩定的斑塊破裂、冠狀動脈阻塞導致的心肌缺血、壞死引起的。急性心肌便死患者的典型癥狀為壓榨性胸痛，伴出汗、恐懼或瀕死感等。約半數以上的急性心肌梗死患者，在起病前1～2 d或1～2周有前驅癥狀，最常見的是原有的心絞痛加重，發作時間延長，或對硝酸甘油效果變差；或繼往無心絞痛者，突然出現長時間心絞痛。常見的心肌梗死癥狀為突然發作劇烈而持久的胸骨后或心前區壓榨性疼痛，休息和含服硝酸甘油不能緩解，常伴有煩躁不安、出汗、恐懼或瀕死感。心律失常患者前壁心肌梗死易發生室性心律失常，下壁心肌梗死易發生心率減慢、房室傳導阻滯。輔助檢查包括血清心肌壞死標志物水平上升及心電圖中ST段的抬高等，該病發病迅速，患者在短時間內出現心肌損傷甚至死亡等情況，造成嚴重的影響[11,12]。為了改善患者的心功能及生命安全，需盡快進行再灌注治療，疏通閉塞血管，恢復心肌再灌注。溶栓治療、血栓抽吸以及心導管系統等是目前主要的再灌注治療方法[13]。其中，PCI術是最為高效、安全的再灌注治療手段。但PCI術中有微循環發生障礙的傾向，引起“無復流”、“慢血流”，影響術后血流的恢復以及心功能情況[14]。因此，怎樣采取有效的措施從而預防“無復流”、“慢血流”現象的發生已成為PCI術研究的關鍵問題。

無復流現象(no-reflow)或慢血流(slow re-flow)是指PCI時心外膜大冠狀動脈血管已解除狹窄，但遠端前向血流喪失(TIMI 0～1級，無復流)或明顯減慢(TIMI 2級，慢血流)導致心肌細胞灌注不能維持的一種現象，與患者的臨床情況、冠狀動脈病變特點和介入操作有關。臨床試驗提示每年PCI術后無復流和慢血流的發生率為5%～25%[6]，而無復流或慢血流會導致左室重構(室壁瘤、心臟破裂)、惡性心律失常、心功能下降、心源性休克、主要心血管不良事件、晚期重復住院率、病死率增加，因此，正確認識無復流和慢血流的發生機制及防治策略至關重要。

無復流或慢血流的發病機制主要包括(1)臨床因素 無復流的個體臨床因素主要取決于個體的易患性，個體易患性可以是遺傳的，具有先天性，也可以是與遺傳以外的后天因素造成的。后天因素中的高血糖與PCI術中微循環再灌注損傷相關，高膽固醇血癥動物模型可以通過增加內皮細胞的氧化應激加重再灌注損傷。(2)遠端栓塞：遠端栓塞可以在6%～15%的急性心肌梗死患者冠狀動脈造影中發現[7]。在溶栓治療或行球囊擴張術后死亡患者中約有81%于尸檢中發現微循環組織中存在大量血栓物質和動脈粥樣硬化碎屑[9,10]。國外一項采用冠狀動脈多普勒血流檢查的研究表明，遠端栓塞現象于PPCI術后幾乎均存在[10]。(3)缺血再灌注性損傷：心肌缺血后的再灌注誘導氧化應激與損傷的內皮血管擴張。長時間的心肌缺血在大量腺苷與次黃嘌呤核苷大量釋放后導致ATP的缺乏，通過一系列的反應導致一氧化氮(NO)的含量與生物效應的降低進而引起內皮依賴性血管舒張的血管損傷，同時進一步導致微循環系統的小動脈阻力血管強烈收縮。通過血管內皮及血小板活性機制的相互影響，相互作用，共同導致了無復流現象。(4)壞死心肌水腫滲出壓迫微細毛細血管。

研究發現，無復流現象易發生于急性心肌梗死行急診介入治療或溶栓治療、 梗死后心絞痛、不穩定型心絞痛、心源性休克等[11]。近年來的研究還發現，冠脈內有大的富含脂質的斑塊、高齡、高血糖、高膽固醇、代謝綜合征的患者，有較高的無復流發生率[12]。梗死相關動脈再灌注期間發生無復流主要與缺血時間、缺血程 度和梗死面積及再灌注時間的長短有關。另外，嚴重狹窄、鈣化、潰瘍病變、長病變等易發生無復流現象。

針對急性心肌梗死，早期臨床治療是以尿激酶溶栓為主，該藥屬于非特異性溶栓劑，直接作用于內源性纖維蛋白溶解系統，能催化裂解纖溶酶原成為纖溶酶，后者不僅能降解纖維蛋白凝塊，亦能降解血循環中的纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，從而發揮溶栓作用，但臨床療效不甚理想，且出血風險較高。rh-proUK作為尿激酶的前體，主要作用部位為血栓的纖維蛋白，結合后使纖維蛋白部分溶解，暴露E-片段，經級聯放大效應，激活纖溶酶原，從而達到溶栓作用[15,16]。如今，rh-proUK已成為新一代的溶栓藥物，可有效減少急性心肌梗死患者PCI術中及術后“無復流”、“慢血流”的發生，是急性心肌梗死治療上的關鍵藥物。

硝普鈉是一種硝基氫氰酸鹽，直接作用于動靜脈血管床的強擴張劑。該藥對阻力和容量血管都有直接擴張作用，對后負荷的作用大于硝酸甘油，故可使患者的左室充盈壓減低，心排血量增加。其作用機制與硝酸酯類相同，能使血管內皮細胞釋放NO及激活鳥苷酸環化酶，增加細胞內cGMP水平，擴張血管。冠脈遠端應用，起到擴張遠端冠脈血管，改善微循環，從而減少慢血流、無復流的發生。

本研究結果顯示，冠脈內經靶向灌注導管在IRA靶病變遠端給予rh-proUK+硝普鈉，在術后血流恢復情況，心電圖，心肌壞死標志物，心功能改善情況等均優于rh-proUK單獨給藥，且不增加MACE和出血事件發生率。可能原因是：經靶向灌注導管給藥，可快速充盈冠脈遠端，其產生的壓強與流速的物理效應可對血栓的遠端及微循環內的微血栓產生機械的高壓沖擊，具有一定的溶栓作用。同時，rh-proUK+硝普鈉藥物聯合應用，可進一步有效恢復冠脈血流，減小“無復流”、“慢血流”的發生率，改善心肌灌注和心功能，同時不增加MACE和出血事件發生率，有助于急性心肌梗死患者預后。

綜上所述，與經靶向灌注導管(刺破球囊)單純rh-proUK給藥相比較，經靶向灌注導管(刺破球囊)rh-proUK+硝普鈉聯合給藥可進一步促進血流恢復，改善心肌再灌注，從而改善急性心肌梗死患者PCI術的溶栓效果及預后情況。但本研究樣本量較少，觀察時間較短，且為單中心研究，存在一定的局限性，有待在今后的研究中進一步豐富完善。