風濕性多肌痛的診斷和治療進展

王麗

風濕性多肌痛(PMR)是一種常見的原因不明的炎癥性疾病，以肩部、手臂近端、頸部、盆腔腰帶和大腿近端劇烈疼痛和僵硬為特征[1]。PMR患者的晨僵通常持續>45 min，并有非特異性癥狀，如疲勞和不適[2]。典型的PMR患者有急性期反應物升高，如血沉(ESR)和C-反應蛋白(CRP)。PMR很少在<50歲的人群中觀察到。女性受到影響的頻率是男性的2～3倍。發病率隨著年齡的增長而遞增，直到80歲為止[3]。發病率最高的人群是>65歲的人，特別是70～80歲者。盡管PMR已得到廣泛研究，但致病機制尚不清楚。人身上的證據可能表明，遺傳易感人群中與年齡相關的免疫改變也有助于疾病的發展[4]。本文討論有關PMR發病機制的最新發現，診斷以及治療方法，為臨床治療PMR提供理論依據。

1 臨床特點

PMR起病很快，一般在幾天內。受累區域的晨僵通常持續>45 min，隨著時間的推移逐漸改善，休息后惡化[5]。體質癥狀，如乏力、食欲不振、體重減輕和低熱是常見的。對主動活動的痛苦限制也經常被觀察到。其他發現包括肌肉壓痛、主要累及膝蓋和手腕的外周非糜爛性關節炎、腕管綜合征、四肢遠端腫脹伴凹陷性水腫和遠端腱鞘炎[6]。在某些病例中，臨床表現可能與緩解性血清陰性對稱性滑膜炎伴凹陷性(RS3PE)綜合征的患者相似[7,8]。PMR患者與巨細胞動脈炎(GCA)有許多共同的流行病學和病因學特征。和GCA一樣，PMR發生在>50歲的患者中，在女性中更為常見。目前還不清楚PMR是否只是潛在GCA的一種表達。更有可能的是，二者似乎都是未知的致病因素(或多個因素)的結果，有時表示為PMR，有時表示為GCA，有時表示為兩種情況的組合。GCA患者診斷為PMR概率很高，文獻報道10%診斷為PMR患者會出現GCA癥狀[9]。臨床上，這兩種情況可能同時出現，但有時間隔較長，其中一種可能先出現。見表1。

PMR患者急性時相反應物增加。事實上，血沉和

表1 風濕性多肌痛和巨細胞動脈炎的臨床特點

CRP通常分別>40 mm/h和6 mg/L。然而，一些患者可能出現低血沉和低C-反應蛋白[10]，在這些情況下，應該排除其他類似PMR的情況。還可以發現其他非特異性實驗室異常，如α-2球蛋白水平升高、貧血、血小板增多和低蛋白血癥[11]。

2免疫失調導致PMR

HLAⅡ類組織相容性抗原，DRB1β鏈是一種由人類HLA-DRB1基因編碼的蛋白質。DRB1的幾個等位基因與類風濕性關節炎中發病率的增加有關。人類白細胞抗原-DRB1基因型與風濕性多肌痛易感性之間的關系存在爭議。不同的人群對單獨PMR的易感性不同。Salvarani等[12]提出了HLA-DRB1*04等位基因與孤立性PMR的更相關，他們發現了HLADR1在意大利孤立性PMR患者中的高發病率。此外，Gonzalez等[13]研究表明，HLA-DRB1*04等位基因可能對更嚴重的疾病和更明顯的滑膜炎癥的發生有影響。PMR患者肩峰下和三角肌下囊的炎癥提示參與炎癥過程的細胞因子可能在本病的發病機制中起一定作用。在這一點上，PMR已被證明與不同的TNF基因多態性有關。西班牙西北部盧戈患者的PMR與TNF-b3呈正相關[14]。除了腫瘤壞死因子，IL-1RN*2等位基因，尤其是純合子時，與PMR的易感性增加相關，而IL-6啟動子多態性與意大利患者中經活檢證實有PMR表現的巨細胞動脈炎(GCA)患者相關[15]。意大利患者中與PMR風險或嚴重程度相關的基因多態性包括細胞間黏附分子1、白細胞介素1受體拮抗劑和白細胞介素6[15]。

3 傳染性病原體引起PMR發展

在遺傳易感性患者中，環境因素可能會誘導單核細胞和樹突狀細胞激活，并產生促炎細胞因子，從而導致PMR特有的表現[16,17]。丹麥記錄的PMR發病率的同步變化表明，環境感染因素可能影響疾病的發生頻率[18]。Elling等[18]證明英國和意大利國家中PMR在夏季比冬季更頻繁。Cimmino等[19]結果顯示，抗腺病毒(ADV)和呼吸道合胞病毒(RSV)抗體在PMR患者中的流行程度明顯更高，這表明ADV和RSV可能是引發老年人PMR的可能微生物。盡管少數研究報告了細小病毒B19和PMR之間存在關聯，但這一結果還沒有在更大規模的研究中重復[20,21]。以上提示傳染性病原體會導致PMR的發展。

4 先天性免疫反應導致PMR

有證據表明PMR會導致近端肌肉組的劇烈疼痛和僵硬，但在肌肉活檢中沒有炎癥的證據，肌電圖結果也是正常的[22]。PMR患者的炎癥發生在與肩帶和髖帶相關的滑膜和法氏囊水平，在那里樹突狀細胞或巨噬細胞識別未知的抗原[23]。PMR的滑膜炎以血管增生和白細胞浸潤為特征，主要是巨噬細胞和T淋巴細胞[24]。在PMR患者中，外膜DC，即使在沒有血管浸潤的情況下，也被證明是成熟的，并產生CCL19和CCL21。當PMR動脈移植到SCID小鼠體內時，樹突狀細胞吸引、保留和激活源自GCA病變的T細胞[25]。除了PMR患者的滑膜和動脈樣本中存在激活的巨噬細胞外，還證實了循環單核細胞的系統性激活，主要特征是IL-6和IL-1β的產生增加[26]。

Toll樣受體(TLR)表達于巨噬細胞和樹突狀細胞等多種細胞上，通過識別特定的致病相關分子模式和內源性多肽，在天然免疫反應的激活和調節中發揮重要作用[27]。PMR患者外周血單核細胞中Toll樣受體TLR7和TLR9的表達均增加[28]。然而，TLR9、T1486C和T1237C的等位基因、基因型和單倍型分析顯示，與PMR易感性無關[29]。在健康的免疫系統中，保護組織耐受性的負面共刺激信號可以避免異常免疫刺激。程序性細胞死亡蛋白1，也被稱為PD-1，是一種細胞表面受體，通過抑制T細胞炎癥活動在調節免疫系統的動態平衡中發揮重要作用[30]。相關的研究表明，在接受抗PD1/抗PDL-1藥物治療的患者中出現PMR癥狀，表明PD1/PDL-1信號在PMR發病機制中可能起作用[31,32]。

5 適應性免疫反應引發PMR

IL-6是一種具有多效性的細胞因子，可誘導肝細胞合成急性期蛋白，如CRP、血清淀粉樣蛋白A、纖維蛋白原。IL-6也在獲得性免疫反應中發揮重要作用，通過刺激抗體的產生和效應器T細胞的發育，如Th17細胞[33]。PMR患者IL-6、IL-1ra和BAFF水平升高與臨床癥狀密切相關[34,35]。皮質類固醇迅速抑制IL-6的產生，但不能糾正潛在的機制，導致IL-6的產生增加，因為短期停用皮質類固醇后，即使在幾個月的治療之后，血漿中的IL-6濃度也會立即升高[11]。此外，有關PMR的大多數研究表明，循環中IL-6水平的降低與臨床癥狀的緩解有關，血清IL-6R水平高、血紅蛋白值低導致PMR復發的風險增加10倍[36]。Boiardi等[15]結果顯示，持續升高IL-6水平的PMR患者有較高的復發/復發風險，IL-6基因型是PMR患者的特征。總之，這些發現表明，IL-6產生的基因調控模式可能會影響PMR患者的長期結果。

6 血管內皮細胞功能障礙引起PMR

許多人類疾病的全身性炎癥與內皮損傷和修復之間的失衡有關，其特征是內皮祖細胞(EPC)數量減少[37]。Pirro課題組研究了PMR患者炎癥與內皮損傷和修復之間的關系，他們發現PMR與內皮損傷和修復之間的顯著失衡有關，這取決于全身炎癥的程度。在這項研究中，CRP水平與循環內皮微粒(EMP)EMP/EPC比值增加相關，與傳統的心血管危險因素無關，皮質類固醇治療導致CRP顯著降低，同時EMP/EPC比率持續下降[37]。未經治療的PMR患者血清中VEGF濃度顯著升高，這也提示PMR患者存在內皮功能障礙。從未經治療的PMR患者分離的PBMC自發分泌比對照組的PBMC更多的VEGF，皮質類固醇治療不影響PBMC產生VEGF的能力。對肩部滑膜組織進行的免疫組織化學染色顯示，VEGF在襯里層和襯里下層均有表達，并與血管密度相關，但與αvbeta3和αvbeta5整合素的表達[38]無關。

7 風濕性多肌痛的診斷與不足

PMR的診斷通常基于臨床表現。然而這些癥狀可能會潛伏發作，有時只開始于一側，最終變成雙側。1.5%～22.2%的PMR患者存在正常的急性時相反應物(即血沉≤30 mm/h，C-應蛋白<5 mg/L)。血沉和C-反應蛋白同時陰性的情況相當罕見(0.52%～1.2%的病例)。據報道，在新發的PMR患者中，高達90%的患者存在鐵蛋白自身抗體[39]。

除了血常規的診斷，成像是診斷PMR一個關鍵且有效的手段[40]。超聲是最廣泛用于評估可疑PMR患者的影像技術。PMR中典型的超聲病變是三角骨下滑囊炎、二頭肌腱鞘炎，粗隆滑囊炎，以及腎盂和髖關節滑膜炎。超聲對PMR和退行性肩部疾病的鑒別有更高的特異性。此外，超過60%的>80歲的普通人群中存在旋轉性疾病[41]，在PMR患者中，旋轉病變的發生率也很高。旋轉性病變可能導致肩胛帶軟組織病變，超聲區分PMR引起的三角肌下滑囊炎或二頭肌腱鞘炎與旋轉性疾病變引起的肌腱鞘炎是具有挑戰性的。

磁共振成像(MRI)對PMR的診斷具有更高的敏感性[40]，可能為PMR的發病機制提供一些線索。研究顯示PMR患者盆腔帶囊外結構[42]。在恥骨聯合水平，尤其是腿筋腱、臀中肌、臀小肌、股直肌和內收肌的肌腱周圍強化是一致的結果，尤其是在恥骨聯合水平的腿筋腱、臀中肌和小肌、股直肌和內收肌的起始處[43]。然而，MRI與超聲相比，其可用性較低且成本較高，限制了其在日常臨床實踐中的使用。

FDG-PET是研究PMR的一種有吸引力的方法，它突出了疾病的多方面性質，包括滑膜炎、滑囊炎和血管炎[44]。同時，在疑似PMR的患者中，FDG-PET可以識別可能的鑒別診斷，如感染或癌癥[45]。FDG-PET檢測到的典型PMR病變包括肩部和臀部以及棘間、粗隆和坐骨囊的攝取增加[46-48]。在一小部分PMR患者中，膝關節的包膜和包膜外攝取也觀察到[49]。然而，FDG-PET也存在一定的不足，FDG-PET掃描的不同評分方法會導致個體研究之間的差異性。FDG-PET在可疑PMR患者檢查中的確切作用仍有待明確[50]。

8 風濕性多肌痛的治療方法與挑戰

糖皮質激素(GC)是PMR治療的基石，其在治療開始時(12.5～25 mg/d的潑尼松劑量)開始分次服用潑尼松可能有助于癥狀更快的改善，特別是在臨床非常明顯的患者。糖皮質激素治療PMR成功的原因是多方面的，基于其強大的抗炎和免疫抑制特性。更具體地說，GC通過基因組和非基因組機制發揮其主要作用，導致其典型的治療效果，并有助于其最終的抗炎效果。使用GC，患者通常會在1～2周內得到改善，然后在反應良好的時候逐步減少。然而，對于PMR緩解期患者應該如何去除這些糖皮質激素，還沒有一個標準化的方法。目前糖皮質激素遞減劑量是基于專家意見的，因為至今為止還沒有解決這個問題的隨機對照試驗。因此，需要研究確定潑尼松的最佳初始劑量、減少潑尼松的方法和糖皮質激素治療的時間。PMR的治療時間從6個月到幾年不等，大多數患者會出現類固醇相關的副作用 (例如糖尿病、高血壓、骨質疏松癥)的并存情況以及臨床上高復發率。對42名PMR患者進行對照研究表明，<60歲的患者比年長的患者更容易患難治性疾病，需要更高的累積GC劑量治療[51]，這也增加了PMR治療時間以及對GC劑量調整的高要求。另外，在新診斷的PMR患者中使用糖皮質激素，對這些患者的初始劑量也沒有一致的共識。

傳統的免疫抑制劑用于PMR患者，特別是在難治性病程(或有風險)的患者以及那些因合并疾病而增加GC副作用風險的患者。甲氨蝶呤(MTX)口服或靜脈注射(皮下/肌肉內)是PMR中最常用的減少GC使用的藥物，結果喜憂參半。甲氨蝶呤是一種葉酸抗代謝藥，可抑制DNA合成、修復和細胞復制，不可逆地與二氫葉酸還原酶結合，抑制還原葉酸和胸苷酸合成酶的形成，從而抑制嘌呤和胸腺酸的合成，從而在細胞內發揮作用。MTX可減少單核細胞活化，減少IL-1和IL-6的分泌，抑制環氧合酶的合成，抑制中性粒細胞趨化和黏附分子的表達。這些作用可能解釋了MTX在PMR中的抗炎作用。甲氨蝶呤的初始劑量一般在每周10～15 mg[52]。研究表明，甲氨蝶呤可能有助于達到臨床緩解和減少復發的數量[53]。然而，甲氨蝶呤在PMR中使用是有爭議的。試驗顯示，MTX減少了總的復發次數和累積GC劑量，而其他研究，其中大多數具有高偏倚風險，沒有觀察到MTX的任何益處[53]。一項長期的觀察性隨訪研究也無法證明服用MTX的患者GC相關不良反應減少[54]。目前，加用甲氨蝶呤主要用于復發性疾病、被認為有發生不良事件的高風險的患者，或發生與類固醇相關的不良反應的患者。有關其他常規合成免疫抑制劑，如來福米特、羥氯喹和硫唑嘌呤的數據很少，目前不推薦在PMR患者中使用。IL-6是一種多效性促炎細胞因子，參與T細胞活化、誘導免疫球蛋白分泌、誘導肝臟急性期蛋白合成、刺激造血等多種生理過程，與PMR的發病機制緊密相關[55]。Tocilizumab (TCZ) 一種能競爭性抑制IL-6與其受體結合的單克隆抗體，阻止IL-6信號轉導到聚集B和T細胞的炎性介質。對于對MTX反應差的復發患者或必須在短時間內停用糖皮質激素的患者，我們使用抗IL-6受體的tocilizumab，特別是在成像技術顯示存在大血管血管炎的情況下。根據我們的經驗，tocilizumab的使用與PMR癥狀的迅速改善和急性期反應物的正常化有關。臨床試驗表明，Anit-IL-6受體TCZ在GCA中是有用的[56]。這些研究中包括的許多GCA患者也有PMR表現，在使用這種生物制劑后迅速改善。此外，有不可接受的GC不良反應的PMR患者的初步數據表明，TCZ可能對這些患者有效[57]。一項開放研究包括20名新近發病的活動性PMR患者，他們每隔4周接受3次TCZ輸注，結果顯示在12周的隨訪中PMR癥狀得到改善[58]。然而，在抗IL-6藥物治療下，CRP和其他炎癥急性期蛋白很少升高。在識別復發時，這是一個潛在性的難題。在PMR患者中使用其他生物制劑的經驗非常有限。IL-1和IL-17是參與本病發病的兩種重要的促炎細胞因子。這些通路的兩種拮抗劑Suckinumab或Canakinumab治療的PMR患者中，只有適度的運動改善。除此之外，這些藥物在孤立性PMR患者中的應用需要進一步研究。

JAK/STAT通路與不同的自身免疫性疾病有關。JAK/STAT抑制劑Tofacitinib是JAK3和JAK1的激酶抑制劑，它可以阻止T細胞在血管壁上的聚集，并通過這一途徑抑制干擾素-γ的產生和信號轉導[59]。Tofacitinib還能顯著降低實驗性小鼠血管炎模型中干擾素-γ的水平。不幸的是，與GCA不同的是，到目前為止筆者還沒有發現PMR的動物模型可以讓我們證實這些數據。基于GCA和PMR之間的密切聯系，JAK抑制也可能在未來PMR患者的治療中發揮作用。治療PMR的其他未來療法選擇性糖皮質激素受體激動劑和調節劑可能是有前途的藥物，旨在選擇性地影響抗炎細胞的機制。這些藥物將避免激活與糖皮質激素相關的不良反應相關的機制[60]。糖皮質激素可以使用納米級脂質體選擇性地遞送至發炎的組織中。已經研究了脂質體作為治療類風濕關節炎的藥物遞送系統[61]。將來可能將其應用于其他炎癥性疾病，如PMR。

除了藥物對PMR治療之外，合適的運動也能改善PMR癥狀。雖然缺乏PMR物理治療的證據，但為了維持PMR患者良好的身體功能和活動能力，建議制定個性化的運動計劃，包括肩部和髖部的活動范圍練習[62]。對患者進行PMR和GC治療不良反應的教育是提高患者護理質量的關鍵。建議所有接受免疫抑制藥物治療的患者接種流感和肺炎球菌疫苗，包括PMR患者[63]。

除了上述治療方法外，臨床上還考慮條件下模擬PMR條件，從而達到治療目的。在PMR的鑒別診斷中應考慮類風濕性關節炎，肩部骨關節炎，多關節焦磷酸鈣沉積病，肩袖炎和黏膜囊炎[64]。老年(晚發性)類風濕性關節炎患者通常表現為雙側肩痛。在這些病例中，手腕和掌指關節出現滑膜炎有助于我們做出類風濕性關節炎的診斷[65]。其他風濕性疾病，如晚發性脊柱炎、晚發性系統性紅斑狼瘡、多發性肌炎、抗中性粒細胞胞漿抗體相關的全身性壞死性血管炎和纖維肌痛也可能表現為多發性肌痛[64]。非風濕性疾病，如感染性心內膜炎、原發性系統性淀粉樣變性、維生素D缺乏、骨軟化、甲狀旁腺功能亢進、甲亢或甲減、帕金森病和惡性腫瘤也可能出現多肌痛癥狀[64]。分離PMR的生物治療研究較少，且大多在PMR與GCA相關的PMR中進行。TNF-α拮抗劑是腫瘤壞死因子受體拮抗劑的第一批生物制劑，無論是作為單一治療，還是與腫瘤壞死因子受體聯合應用。在單個病例或小系列的初步研究顯示良好的結果[66]，特別是在糖尿病和骨質疏松癥患者中[67]。在PMR患者中，etanercept單一治療與安慰劑治療的隨機對照試驗觀察到癥狀略有改善[68]。在這方面，Infliximab治療PMR療效的惟一隨機臨床試驗揭示新診斷的PMR患者的額外益處[69]。基于這些單一、樣本量少的結果、與使用生物制品相關的嚴重并發癥的風險及其高昂的價格，臨床并沒有將抗腫瘤壞死因子藥物來來治療PMR。

9 糖皮質激素介導的預防骨質疏松癥

治療PMR中必須考慮預防骨質疏松癥[70,71]。體重指數較高的患者和接受較高劑量糖皮質激素治療的患者會增加25(OH)維生素D水平較低的風險[72]。在這種情況下，發現口服鈣二醇補充劑比膽鈣化醇更有效地達到足夠的25(OH)維生素D水平。

糖皮質激素對腸道、腎臟、甲狀旁腺和性腺的影響導致鈣/磷代謝的改變。這些患者可能需要鈣和維生素D以及強效口服雙膦酸鹽，或者在口服雙膦酸鹽不耐受的情況下需要靜脈注射雙膦酸鹽[73]。在長期接受糖皮質激素治療的患者中，從雙膦酸鹽轉向Denosumab可能會增加脊柱骨密度，抑制骨轉換生物標志物。

10 總結與展望

風濕性多肌痛是一種常見的風濕性炎癥性疾病，對患者生活產生嚴重影響[74]。糖皮質激素是PMR的一線治療藥物，但糖皮質激素并不總是能完全緩解患者的癥狀，盡管炎癥標志物正常化，肌肉疼痛或疲勞仍可能持續。并且由于不良事件的頻繁發生，習慣性地需要GC節約劑。優化GCs的益處/風險比率，以最大限度地減少不良事件，同時實現持續緩解是一項持續的挑戰。因此，創新的GC制劑或糖皮質激素受體配體的開發可能會提高GC的效益/風險比。在這方面，選擇性GC受體激動劑和調節劑可能是一種有希望的藥物，旨在選擇性地增強抗炎細胞通路。因此，這些藥物將避免激活與這些藥物相關的不良反應的機制。此外，使用非常小的納米級脂質體，GC可以選擇性地輸送到炎癥組織中。脂質體作為藥物載體在類風濕關節炎的治療中得到了廣泛的研究。在不久的將來，它對PMR等其他炎癥性疾病的適用性可能成為可能。

另一個與治療相關的問題是確定哪些PMR患者對經典的糖皮質激素治療無效，并隨后需要糖皮質激素非激素類藥物。復發是PMR患者治療中一個值得關注的問題。這些癥狀包括多發性肌痛癥狀的復發，這些癥狀通常與血沉和C-反應蛋白升高有關[75,76]。當潑尼松劑量迅速減少時，通常在劑量低于7.5～10 mg/d 時，這些癥狀更容易出現。另一方面，使用敏感的成像技術，例如PET/CT掃描，通常可以發現在表現為PMR的患者中存在大血管炎癥[77]。最后，由于傳統疾病修飾藥物在難治性PMR中的療效的信息很少，因此旨在確定用于這些患者的理想藥物(無論是生物的還是非生物的)的研究至關重要。糖皮質激素是否可以被新的藥物取代是另一個在不久的將來需要解決的問題。除此之外，一個針對PMR患者的未來治療靶點也被提及，它包括可能的臨床、實驗室、影像和結構靶點。未來我們需要進一步精確的定義緩解、復發和其他疾病狀態，和開發用于診斷疾病的工具，并用于臨床，以患者為中心進行臨床試驗和評估新療法。