藥物工程化學科交叉平臺項目化實驗教學與思考

董 振

（江蘇師范大學生命科學學院，江蘇 徐州 221000）

1 制藥行業現狀與專門人才需求

醫藥健康產業為國家戰略性新興產業，隨著中國經濟的快速發展，人口增長與人口老齡化的日趨嚴重，使得全民健康支出增加。在國家的大力支持建設下，醫藥化工產業迅猛發展，占工業經濟的比重也逐年增加[1]。據統計，我國現有醫藥化工企業達3600家，化學原料藥與化學藥品制劑的品種與產量居于世界前列，在大量需求的促使下，制藥人才缺失的弊端也日益顯露出來，尤以中小型企業一線綜合人才嚴重缺乏[2]。

目前多數中小型藥企在人員配置上已不能滿足現實需求，表現為一線人員學歷結構偏低、年齡結構老化，缺乏必要的藥理知識與生產技術，專業技能上的欠缺導致難以保證藥品質量，降低了藥企生產效益[3]。此外，工廠的流水線生產，使得技術人員朝著模塊扁平化方向發展，僅僅熟悉所負責的某一模塊，而不是系統的綜合型人才。企業的發展壯大要求大量既有專業知識又能解決實際問題的技能型人才來從事藥品的生產、質量控制、工藝管理、制藥設備維護等工作[2]。因此，如何培養制藥工程化的一線綜合人才是高校工程中心思考并亟待解決的重要問題。

2 藥物工程化學科交叉平臺的研究方向與教學內容

以江蘇師范大學的江蘇省內皮細胞靶向性工程中心為例，該中心作為省級研究中心，可分為三個平臺，包括藥物開發平臺、內皮細胞的藥物機制研究平臺和藥物制劑平臺。在三個平臺的基礎上開展制藥相關的實驗教學，以解決實際應用為目標，培養制藥相關專業技能。

2.1 藥物開發平臺可分為三種研究方向：天然產物、化學藥物和生物活性肽

2.1.1 天然產物

天然產物是從植物、動物和微生物等有機整體上分離提取的內源性化學成分，其成分比較復雜，包括生物堿、黃酮類、皂苷類、強心苷、蒽醌類、揮發油、有機酸、香豆素、木脂素類等。由于天然產物含量低，結構復雜，穩定性差等特點，在分離提取上具有一定困難。常用的分離提取方法有溶劑法、吸附法、分餾法、膜分離法、升華法、超臨界流體萃取法、超聲波提取法、微波輔助提取技術等[4-7]。在教學上可設計兩個經典有效的實驗方案，如利用超濾方法提取紫蘇中的花青素；實驗中可將10%檸檬酸溶液對紫蘇進行處理，在增大跨膜壓力或者增加進料濃度的條件下，采用超濾方法回收萃取物中的花青素[5]。如利用微波輔助提取技術從銀杏葉中提取黃酮類物質；實驗中利用微波方法替代傳統的水煮方法處理銀杏葉，再用乙醇水溶液提取黃酮類物質[8]。

2.1.2 化學藥物

為提高藥物的治療效果，降低毒副作用，適應制劑要求，可將化學藥物的構型改造修飾。常用的計算機模擬改構方法是基于文本序列的分子生成，也就是用SMILES格式來表征分子結構。SMILES語言按照特定的語法規則來對其中的字符、數字和符號進行排列，生成分子圖的過程通常有兩種：（1）順序生成分子圖──逐一添加節點（原子）和邊（鍵）的方式進行構建；（2）一步生成完整的分子圖[9]。在實驗教學中，可設置一些計算機模擬改構或者構型研究設計實驗，爭取學生在掌握基本理論知識的同時，學會一般藥物的化學改構。

2.1.3 生物活性肽

生物活性肽是指對生物活性有益或具有生理作用的肽類化合物，具有多種人體代謝與生理調節功能，廣泛應用于藥物篩選、疫苗制備等醫藥領域[10]。生物肽的一般來源主要有海洋生物肽（包括魚類、藻類等海洋產品）和陸地生物肽（動植物源生物肽）。本平臺可通過篩選各種生物肽用于抗癌肽、降壓肽和抗糖尿病肽等的研究，開發出有價值的藥物先導化合物。

2.2 內皮細胞的藥物機制研究平臺

內皮細胞的藥物機制研究平臺，基于內皮細胞在動脈粥樣硬化、血栓、冠心病、腦卒中、高血壓、心力衰竭等心血管常見病的關鍵地位，以膜片鉗技術為核心進行應用研究。在平臺研究中，基礎的實驗包括細胞培養、動物培養、石蠟切片、包埋、HE染色、Masson染色和Western blot等。以EAhy-926內皮細胞培養為例，在細胞傳代、凍存過程中，加入胰酶溶液進行消化，根據顯微鏡下觀察細胞變圓、脫落的情況再做后續實驗；動物培養主要是小鼠和大鼠的培養，包括各種注射方式、灌胃、解剖、模型構建等一系列動物實驗；目標組織在石蠟切片后，HE染色和Masson染色可將給藥后的病理結果表現出來；Westernblot通過特異性抗體對凝膠電泳處理過的細胞或生物組織樣品進行著色，通過分析著色的位置和著色深度獲得特定蛋白質在所分析的細胞或組織中表達情況的信息。本平臺在一系列基礎實驗的支持下，可系統的研究內皮細胞的藥物機制，為后續藥物制劑平臺做鋪墊。

2.3 藥物制劑平臺

藥物制劑平臺，研究如何將原料藥按照一定形式制成適于醫療應用的劑型藥品，包括中藥、化學藥和生物制品等，生產過程包括冷凍干燥、藥品整粒、顆粒包裝、緩釋打孔、壓片、包衣等一系列實驗。此外，在藥品生產過程中，單沖壓片機、顆粒機、凍干機等儀器設備故障都會發生，所以也需學習掌握一些常規的設備維修技能。通過實驗教學使學生熟悉藥品生產工藝、設備操作等，提高學生分析與解決制劑工程實際問題的能力，培養具有工程技術和專業藥學知識的復合型人才。

3 藥物工程化學科交叉平臺的人才培養模式

在工程中心的整個實驗教學中，不以學科方向為標準，而是以工程化人才培養需求為目標，準確的說是培養靶向性藥物工程化人才，使得學生不僅會轉化產品加工，也要熟悉初始開發、質量監測、機制分析、藥物設計和一些劑型開發。以江蘇師范大學為依托，重點針對生物專業本科生和研究生的培養，采用模塊化加項目平臺化教學，以工程化社會服務和應用型人才為驅動來引導學生實驗設計與培養。

3.1 本科生培養

生物專業本科生的培養，在工程中心都有與其專業相對應的落腳點。對生物科學專業本科生開通藥物開發平臺，制定動物、植物和微生物的天然產物分離提取、生物活性肽的篩選以及化學藥物的構型設計與改造實驗；對生物技術專業本科生開放的是內皮細胞的藥物機制研究平臺，開展細胞培養、動物培養、石蠟切片、包埋、HE染色、Masson染色和Westernblot等基礎性實驗；對生物制藥專業本科生開放的是藥物制劑平臺，涉及藥物的冷凍干燥、緩釋、釋放、打孔等工藝流程，包括相關設備的維修等。

3.2 研究生培養

工程中心在研究生的培養過程中，開展以基礎實驗加特色實驗的平臺項目化教學。以生理學方向研究生為例，學生在每一個項目平臺至少選取2門基礎實驗，共計至少6門基礎實驗；或者主攻某一平臺項目，也就是特色實驗，如內皮細胞的藥物機制研究，然后再從其他兩個平臺選取4個基礎實驗進行學習。使得學生經過系統學習后，在補充基本理論知識的同時，也培養了他們的實際操作技能，從而較早勝任一線生產的工作需求，彌補中小型制藥企業一線綜合人才的缺乏。

4 結語

醫藥化工企業的迅猛發展，加大了一線綜合性制藥人才的需求，而高校工程中心基于自身發展同時，也尋求一種高效的學生培養體系，通過學科交叉平臺模塊化加項目化的教學模式，以工程化社會服務和應用型人才為驅動，針對生物、制藥相關專業本科生和研究生的培養，力求培養一批對社會與行業發展具有重要貢獻的復合型人才。