同義突變參與人類疾病中基因表達調控

張啟浩 樊瑩

摘要：大量臨床及分子研究證據表明，同義突變在RNA結構和加工過程中發揮著重要的作用，這些加工對蛋白質翻譯效率及其功能產生下游影響。在RNA和蛋白質水平上的選擇性壓力之間存在著進化權衡，在這里，我們詳細闡述了同義突變如何通過影響基因的表達來影響疾病的發生發展。

關鍵詞：同義突變;剪接行為;表達調控

【中圖分類號】 [N941.92]? ? 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）03--01

堿基的突變是由環境或生物體內部因素作用而引起，RNA的轉錄后修飾也可能突變產生，在此過程中產生的不影響氨基酸編碼的突變即為同義突變。然而同義突變對mRNA和蛋白質的二級結構和表達調控等多方面具備調控能力1。以下我們將從多個方面介紹同義突變在人類疾病發生發展中體現出的作用。

同義突變干擾剪接行為

大量研究表明同義突變可能通過干擾正常剪接參與相關基因的表達調控。Rett綜合征中MECP2基因C. 354 G>T同義突變導致外顯子3的編碼序列缺失， MECP2蛋白被截斷2;UPF3B同義變異體（C.642 G>A）擾亂正常剪接，依賴UPF3B男性神經發育障礙基因網絡紊亂3;Zhang4等人報道了PCCA基因同義變體（c.1746 G>C）得外顯子19跳讀，導致丙酸血癥;Gaysinskaya5等人從家族性肺纖維化患者中發現DKC1的同義突變（C. 942G>A），導致外顯子10中堿基對丟失;囊性纖維化最常見的病因是CFTR基因突變6，Raponi7等人確定了大約四分之一的同義變異導致外顯子跳躍。此外，在網膜營養不良、血友病和多種腫瘤中，都有同義突變導致剪接異常的直接證據。以上數據提示了在疾病研究過程中對同義突變進行剪接預測和剪接分子機制分析的必要性。

同義突變干擾基因表達

同義突變還可能通過影響核酸的二級結構和非編碼RNA調控來影響基因表達。Gejman8等人報道了DRD2同義突變957T的mRNA折疊模式發生明顯變化，翻譯效率和穩定性降低;Gartner9等發現hsa-miR-671–5p作用于野生型BCL2L12而非其同義突變版本;Brest10等人發現克羅恩病患者的炎性腸上皮中miR-196靶向下調IRGM同義突變轉錄本。

同義突變干擾蛋白功能

Karakostis11等人發現在DNA損傷反應中，P53的同義突變阻止了新生蛋白磷酸化和毒性應激后p53的穩定;Simhadri12等人在血友病B中發現凝血因子Ⅸ（F9）的同義突變（c.459G>A），造成了蛋白質翻譯效率降低;Fung13等發現MDR1基因的同義突變（3435C>T， 2677G>T）改變了蛋白和穩定性。由此可知，同義突變可能通過穩定性、活性、翻譯效率和定位功能等方面影響蛋白質的功能。

同義突變影響表型

現有報道提示同義突變具備影響表型的作用，但由于缺乏下游分子機制研究，這些同義突變對表型影響的信號通路仍需進一步探索。Wang14等人在習慣性流產的患者中發現A4GALT基因c.903C>G同義突變導致其P1Pk血型為p型;Meyer15等人在歐洲血統受試者中發現IL1RN基因的功能性同義突變與感染性休克的存活率提高有關;Fox16等人報告了一個具有同義生殖系GATA2變異的大型家系表現出多種GATA2缺乏癥的癥狀。

討論

同義突變在不同物種中發揮著重要的作用，貝加勒油魚和斑點金魚線粒體中同義突變會改變mtDNA基因的二級結構和表達特征17。研究人員發現豬IGF1基因的同義突變影響蛋白折疊及其與受體的相互作用18。在多種哺乳動物中，GATA2密碼子使用受到GC偏向的影響，從而維持進化過程中的蛋白功能。以上證據提示對同義突變的研究不該只停留在基因組DNA上。同義密碼子的替換在核算和蛋白的表達調控方面發揮著重要的作用，同義突變在疾病的發生發展中的作用不容忽視。

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