他汀類藥物服用持續性對缺血性卒中患者復發的影響

張長青，李子孝，王春娟，趙性泉，王伊龍，王擁軍

服用他汀類藥物可降低大動脈粥樣硬化性缺血性卒中患者的復發風險[1]。高劑量他汀類藥物可使LDL-C降至70 mg/dL以下，能更大程度地降低缺血性卒中復發風險[2]。美國心臟學會和美國卒中學會發布的缺血性卒中的二級預防指南對大動脈粥樣硬化性缺血性卒中患者給予高劑量他汀類藥物治療的推薦[3]。持續服用他汀類藥物可降低缺血性卒中患者死亡和殘障的風險[4]，但由于患者對服用他汀類藥物的必要性認識不足、擔心藥物的不良反應及家庭經濟原因等，他汀類藥物服用的持續性較差[5]。目前，健康教育對他汀類藥物服用持續性的影響及他汀類藥物服用持續性對缺血性卒中復發影響的研究較少。因此，本研究探討健康教育對缺血性卒中患者出院后他汀類藥物服用持續性的影響，以及他汀類藥物服用持續性對大動脈粥樣硬化性缺血性卒中患者復發的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 研究對象源于2013年7月-2015年6月多中心、前瞻性的缺血性腦血管病患者二級預防、康復技術的綜合疾病管理模式的推廣研究（注冊網址：https：//clinicaltrials.gov/；注冊號：TTYY20140312）。該隊列研究共連續納入3111例北京市30所醫院收治的發病14 d內的缺血性卒中患者。納入標準：①年齡≥18歲；②臨床診斷為急性缺血性卒中，并經頭顱影像學結果證實存在與臨床表現對應的新發梗死灶；③缺血性卒中發病至入院時間≤14 d。排除標準：①TIA或有嚴重的心臟、肝臟、腎臟功能不全或凝血功能障礙；②存在意識障礙、精神障礙、癡呆或失語；③存在嚴重的視力或視野障礙；④出院時mRS＞3分。本研究從該隊列研究中連續納入2000例TOAST分型為大動脈粥樣硬化型缺血性卒中，并在出院時服用他汀類藥物的患者。本研究經首都醫科大學附屬北京天壇醫院倫理委員會批準（批準文號：KY2014-017-01）。

1.2 基線資料收集 收集患者的基線資料，包括是否接受健康教育、性別、文化程度、醫保類型、家庭收入情況等人口學信息，血管危險因素（年齡＞60歲、吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、缺血性卒中病史），出院時NIHSS評分，發病前和出院時mRS評分。

1.3 健康教育方法 醫院分組的方法為：將30所醫院隨機編碼為1～30號，使用SAS軟件隨機生成的數字，隨機選取第2、4、11、14、21、29號醫院作為對照組，其余24所醫院作為健康教育組。健康教育組通過在患者住院期間舉辦一次科室健康教育會，并發放健康教育手冊的方式進行健康教育；在出院后3個月內通過短信平臺每周為患者發送一次健康教育短信。健康教育會、健康教育手冊和短信內容是介紹缺血性卒中患者規律服用抗血小板藥物和他汀類藥物的重要性及服藥注意事項。對照組收治的缺血性卒中患者未給予上述健康教育。

1.4 隨訪及分組 在患者發病3、6、12個月時對患者進行隨訪，隨訪患者抗血小板藥物和他汀類藥物的服用情況及是否復發缺血性卒中。三次隨訪時均服用抗血小板藥物定義為1年內持續服用抗血小板藥物；三次隨訪時均服用他汀類藥物定義為1年內持續服用他汀類藥物。主要的預后指標是1年內是否持續服用他汀類藥物及是否發生缺血性卒中復發。缺血性卒中復發定義為突發神經功能缺損惡化導致NIHSS較前增加4分或以上，或新發腦血管病所致的持續超過24 h的局灶性神經功能缺損，并且在頭顱CT或MRI影像上顯示無出血灶。根據患者1年內是否持續服用他汀類藥物，以及1年內是否缺血性卒中復發分組。

1.5 統計學方法 應用SASV 9.1軟件進行統計學分析。計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以1年內是否持續服用他汀類藥物為因變量，將單因素分析中P＜0.05的指標作為自變量納入多因素logistic回歸分析他汀類藥物服用持續性的影響因素；以1年內是否缺血性卒中復發為因變量，將單因素分析中P＜0.05的指標及既往研究有病理生理學意義的因素作為自變量納入多因素Cox回歸分析缺血性卒中復發的影響因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線特征 最終納入2000例出院時給予他汀類藥物治療的大動脈粥樣硬化性缺血性卒中患者。總體患者年齡27～91歲，平均61.0±11.0歲，男性1499例（75.0%）；給予健康教育患者1454例，未給予健康教育患者546例。1618例（80.9%）有高血壓，784例（39.2%）有糖尿病，1726例（86.3%）有高脂血癥，254例（12.7%）有冠心病，574例（28.7%）有缺血性卒中病史（表1）。

2.2 影響他汀類藥物服用持續性的因素 1336例（66.8%）患者在發病1年內持續服用他汀類藥物，664例（33.2%）未持續服用他汀類藥物。他汀類藥物停藥最常見的原因是無故自行停藥（77.6%）和藥物不良反應（15.1%）。單因素分析結果顯示，健康教育、年齡≤60歲、高中及以上文化程度、有城鎮職工醫保、家庭人均月收入＞1000元、冠心病、出院時mRS≥2分的患者服用他汀類藥物的持續性較好（表1）。多因素logistic分析結果顯示，健康教育、年齡≤60歲、高中及以上文化程度、有城鎮職工醫保、有冠心病、出院時mRS≥2分的患者服用他汀類藥物的持續性較好（表2）。

表1 影響1年內他汀類藥物服用持續性的單因素分析結果[單位：例（%）]

表2 影響1年內他汀類藥物服用持續性的多因素logistic回歸分析

2.3 他汀類藥物服用持續性對缺血性卒中復發的影響 在發病3、6、12個月時服用他汀類藥物的患者分別為1630例（81.5%）、1595例（79.8%）和1520例（76.0%）；在發病1年內發生缺血性卒中復發的患者為113例（5.7%）。單因素分析結果顯示，復發組年齡＞60歲、糖尿病、缺血性卒中病史的比例高于未復發組，而未復發組住院期間給予抗血小板藥物的比例較高，差異均有統計學意義（表3）。多因素Cox分析結果顯示，年齡＞60歲、糖尿病、缺血性卒中病史是缺血性卒中復發的危險因素，而住院期間給予抗血小板藥物、1年內持續服用他汀類藥物可降低缺血性卒中復發風險（表4）。

表3 影響1年內缺血性卒中復發的單因素分析結果[單位：例（%）]

表4 影響1年內缺血性卒中復發的多因素Cox回歸分析

3 討論

大動脈粥樣硬化性缺血性卒中患者的復發風險較高，他汀類藥物對大動脈粥樣硬化性缺血性腦血管病患者二級預防的效果最為明顯[1]。因此，本研究納入大動脈粥樣硬化性缺血性卒中患者。本研究發現，健康教育可提高缺血性卒中患者服用他汀類藥物的持續性，且持續服用他汀類藥物可降低大動脈粥樣硬化性缺血性卒中患者的復發風險。

他汀類藥物可抑制3-羥-3-甲-戊二酰輔酶A還原酶，減少膽固醇的合成，提高肝細胞膜上低密度脂蛋白受體的數量，增加從血漿中攝取LDL-C的數量，使更多的LDL-C排出體外，從而降低血LDL-C和總膽固醇水平。由于LDL-C在動脈粥樣硬化的發生發展中具有關鍵作用，因此他汀類藥物可抑制動脈粥樣硬化斑塊的進展。此外，他汀類藥物還有抗炎作用，可降低CRP水平，并可通過改善氧化應激和一氧化氮合酶失衡保護血管內皮[6]。由于他汀類藥物具有穩定動脈粥樣硬化斑塊、保護血管內皮、抗炎、抗氧化等多種功效，因而能降低缺血性心腦血管疾病的發生和復發風險[7-8]。

本研究發現缺血性卒中患者發病1年內服用他汀類藥物的比例呈階梯狀下降，僅66.8%的患者在發病1年內持續服用他汀類藥物，這與國外的研究結果相似[9]。他汀類藥物服用比例的下降幅度遠大于抗血小板藥物服用比例的下降幅度，這可能與患者對服用他汀類藥物必要性的認知度低于抗血小板藥物認知度有關。他汀類藥物停藥最常見的原因是無故自行停藥，提示很多患者對服用他汀類藥物的必要性認識不足，因此有必要對缺血性卒中患者加強他汀類藥物重要性的健康教育。該研究表明對缺血性卒中患者在住院期間召開科室健康教育會，并發放健康教育手冊及在出院后定期為患者發送健康教育短信，是一種可以顯著改善患者出院后服用他汀類藥物持續性的健康教育方式。

研究表明，服用他汀類藥物持續性較差的缺血性卒中患者死亡和復發風險較高[4，10]。本研究也發現，他汀類藥物服用持續性差的患者1年內缺血性卒中復發風險明顯升高。這可能與他汀類藥物可降低LDL-C水平、穩定斑塊、保護血管內皮等多種作用有關。

本研究結果顯示，無城鎮職工醫保的患者服用他汀類藥物的持續性較差。無城鎮職工醫保的患者服用他汀類藥物的自費比例高于有城鎮職工醫保的患者，因此提高城鎮職工醫保的覆蓋率可能有助于提高服用他汀類藥物的持續性。本研究結果還顯示，年齡＞60歲、初中及以下文化程度、出院時無殘障的患者服用他汀類藥物的持續性較差，因此有必要對上述患者加強健康教育，以提高服用他汀類藥物的持續性。

本研究發現健康教育可顯著提高患者服用他汀類藥物的持續性，且持續服用他汀類藥物可顯著降低缺血性卒中的復發風險。但是本研究也存在以下局限性：首先，入組患者均是住院的缺血性卒中患者，這可能導致選擇偏倚；其次，有失語、精神障礙、嚴重視力或視野障礙、嚴重心肝腎功能不全及出院時殘障較重的患者，由于其參與研究及隨訪較為困難也被排除，這可能導致結果偏倚。

【點睛】健康教育可提高卒中患者服用他汀類藥物的持續性，并且持續服用他汀類藥物可降低缺血性卒中的復發風險。