多領(lǐng)域干預(yù)：精準(zhǔn)降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)實(shí)施方案的最新研究進(jìn)展和未來(lái)方向
——腦健康服務(wù)用戶手冊(cè)（第4部分）

譯者：孫夢(mèng)凡，賈紫嫣，王琳琳，姜季委，徐俊，王擁軍

1 背景

雖然預(yù)防癡呆和老年認(rèn)知減退是公共衛(wèi)生的優(yōu)先事項(xiàng)，但目前還沒有建立統(tǒng)一的預(yù)防策略或?qū)⑦@些策略付諸實(shí)踐的運(yùn)行模式。在過(guò)去的20年里，流行病學(xué)研究已經(jīng)明確了一些可干預(yù)的癡呆危險(xiǎn)因素，包括心血管、代謝和生活方式相關(guān)的因素（如高血壓、高脂血癥、糖尿病、肥胖、缺乏體育鍛煉、不健康的飲食習(xí)慣、吸煙、過(guò)度飲酒、社會(huì)隔離等）。2019年，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）發(fā)布了首個(gè)降低認(rèn)知減退和癡呆風(fēng)險(xiǎn)的指南。該指南旨在為延緩或預(yù)防認(rèn)知減退和癡呆的干預(yù)措施提供循證建議，匯總證據(jù)涵蓋的干預(yù)措施包括：體育鍛煉、戒煙、營(yíng)養(yǎng)、認(rèn)知訓(xùn)練、社會(huì)活動(dòng)、酒精濫用的干預(yù)，以及體質(zhì)量、高血壓、糖尿病、血脂異常、抑郁和聽力損失的管理等方面。

WHO公布的降低認(rèn)知減退和癡呆風(fēng)險(xiǎn)指南主要針對(duì)就職于一級(jí)醫(yī)院、二級(jí)醫(yī)院或社區(qū)醫(yī)院的醫(yī)療保健工作者，包括基本的門診和住院服務(wù)。盡管WHO已經(jīng)指出了實(shí)施的幾個(gè)關(guān)鍵注意事項(xiàng)，但目前還不完全清楚這些建議應(yīng)該如何在特定人群中以及在不同的醫(yī)療體系背景下實(shí)施。由于癡呆的病因復(fù)雜，且不同個(gè)體和人群之間的危險(xiǎn)因素不同，“一刀切”的預(yù)防方法是行不通的。目前降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)的指南主要是針對(duì)單一危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)。然而，總體癡呆風(fēng)險(xiǎn)通常是危險(xiǎn)因素和保護(hù)因素綜合作用的結(jié)果，在不同的個(gè)體或人生的不同階段，這些因素可能在癡呆的發(fā)生中所起的作用也不同。因此，精準(zhǔn)降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)，即在正確的時(shí)間為正確的對(duì)象制訂最佳的個(gè)體化干預(yù)措施可能是最有效的方法。精準(zhǔn)降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)模式還應(yīng)根據(jù)不同國(guó)家和地區(qū)的公共衛(wèi)生政策和醫(yī)療保健系統(tǒng)特點(diǎn)進(jìn)行調(diào)整。

及早識(shí)別高危個(gè)體是精準(zhǔn)降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)方法的重點(diǎn)。目前已經(jīng)開發(fā)了一些綜合多項(xiàng)因素的癡呆風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，用于早期識(shí)別高危人群。雖然原則上這些風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分可以通過(guò)強(qiáng)調(diào)綜合個(gè)體危險(xiǎn)因素、制訂針對(duì)性的干預(yù)措施來(lái)精準(zhǔn)地降低風(fēng)險(xiǎn)，但多數(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分還沒有得到充分的驗(yàn)證和（或）沒有在實(shí)際的預(yù)防研究中進(jìn)行檢測(cè)。此外，癡呆與其他慢性病（如心血管疾病、糖尿病或卒中）有許多共同的危險(xiǎn)因素，因此很多慢性病危險(xiǎn)評(píng)分已經(jīng)應(yīng)用于癡呆預(yù)防項(xiàng)目。但血管/糖尿病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分單獨(dú)或與其他癡呆預(yù)防措施整合對(duì)預(yù)防癡呆的作用尚不清楚。

本文是腦健康服務(wù)（brain health services，BHSs）用戶手冊(cè)6篇系列文章中的第4篇，對(duì)癡呆發(fā)生的危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制、預(yù)防相關(guān)研究的進(jìn)展進(jìn)行綜述。本文納入了采用癡呆和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的研究。基于這些研究，我們提出了精準(zhǔn)降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)措施的建議（表1）。目前，癡呆的預(yù)防屬于記憶門診的范疇。然而，目前的記憶門診是為有明顯認(rèn)知和（或）行為障礙的患者設(shè)計(jì)的，設(shè)備不足，無(wú)法滿足認(rèn)知正常的人群對(duì)癡呆預(yù)防和認(rèn)知改善干預(yù)日益增長(zhǎng)的需求。我們?cè)O(shè)想開發(fā)新的BHSs計(jì)劃，其具體工作包括癡呆風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、癡呆風(fēng)險(xiǎn)溝通、降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)和認(rèn)知改善以及應(yīng)對(duì)具體的社會(huì)挑戰(zhàn)。

表1 精準(zhǔn)降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)措施的實(shí)施建議

2 多領(lǐng)域干預(yù)

2.1 多領(lǐng)域干預(yù)對(duì)認(rèn)知和相關(guān)結(jié)局的影響

使用醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)（通過(guò)PubMed和Scopus檢索MEDLINE數(shù)據(jù)庫(kù)）對(duì)截至2020年12月的英文文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，關(guān)鍵詞為“multidomain”“intervention”“dementia”“cognition”“cognitive decline”“risk reduction”。納入研究的標(biāo)準(zhǔn)包括：非藥理學(xué)多領(lǐng)域（定義為結(jié)合兩個(gè)或多個(gè)領(lǐng)域）干預(yù)；研究對(duì)象為基線時(shí)非癡呆人群；主要結(jié)局包括測(cè)評(píng)結(jié)果提示的認(rèn)知功能下降或明確的認(rèn)知障礙、癡呆癥狀。表2中總結(jié)了本文納入的14項(xiàng)研究。

表2 預(yù)防認(rèn)知功能減退和癡呆的多領(lǐng)域干預(yù)研究匯總

續(xù)表

目前的大多數(shù)研究都是在高收入國(guó)家進(jìn)行的。這些研究在目標(biāo)人群、干預(yù)形式和強(qiáng)度、對(duì)照組的選擇和結(jié)局指標(biāo)等方面有很大的異質(zhì)性。研究參與者年齡40～80歲，包括未經(jīng)篩選的初級(jí)保健人群、有癡呆危險(xiǎn)因素的普通人群以及輕度認(rèn)知障礙者。各項(xiàng)研究的樣本量從56例到3526例不等，干預(yù)持續(xù)時(shí)間也長(zhǎng)短不一（8周～10年，14項(xiàng)研究中有9項(xiàng)的干預(yù)時(shí)間≥1年）。干預(yù)措施包括改善生活方式（如提供飲食建議、膳食補(bǔ)充劑、體育鍛煉建議或訓(xùn)練計(jì)劃）、認(rèn)知訓(xùn)練以及血管/代謝危險(xiǎn)因素的管理。將干預(yù)組與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理、安慰劑、基本健康建議或無(wú)鍛煉組進(jìn)行結(jié)局比較。

總體而言，這些研究的結(jié)果不一。小樣本量（＜160例）和（或）短期研究（≤24周）的結(jié)果更傾向于干預(yù)對(duì)整體認(rèn)知功能和一些特定認(rèn)知域（如視空間記憶、執(zhí)行功能）的改善有益。在5項(xiàng)大樣本（＞1000例）和較長(zhǎng)期（至少2年）的研究中，只有芬蘭預(yù)防認(rèn)知損害和殘疾的老年干預(yù)研究（Finnish geriatric intervention study to prevent cognitive impairment and disability，F(xiàn)INGER）的結(jié)果顯示干預(yù)明顯有益于癡呆的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防。這5項(xiàng)研究的結(jié)果很難直接比較，因?yàn)檫@些研究在目標(biāo)人群、干預(yù)的形式和強(qiáng)度以及結(jié)局指標(biāo)等方面均存在很大差異。不過(guò)，F(xiàn)INGER干預(yù)模式中的幾個(gè)特點(diǎn)可能是參與者認(rèn)知獲益的潛在原因：①基于已被驗(yàn)證的心血管危險(xiǎn)因素、衰老和癡呆（cardiovascular risk factors，aging and dementia，CAIDE）評(píng)分選擇高危老年人群（60～77歲）；②涵蓋5個(gè)領(lǐng)域的綜合干預(yù)措施，包括飲食、鍛煉、認(rèn)知訓(xùn)練、社會(huì)活動(dòng)和血管/代謝危險(xiǎn)因素管理；③高強(qiáng)度的干預(yù)，如在健身房進(jìn)行體育鍛煉以及進(jìn)行個(gè)人和小組會(huì)議（以確保參與者有足夠的支持和動(dòng)力來(lái)改變生活方式）。

2.2 多領(lǐng)域干預(yù)研究中的風(fēng)險(xiǎn)分層

如果粗略瀏覽表2中的研究結(jié)果，臨床醫(yī)師可能會(huì)誤以為多領(lǐng)域干預(yù)策略并未到達(dá)預(yù)期的結(jié)果。然而，長(zhǎng)期大樣本量臨床研究之間設(shè)計(jì)的差異表明，多領(lǐng)域干預(yù)的有效性可能高度依賴于精準(zhǔn)的預(yù)防措施，即正確識(shí)別最有可能受益的高危人群。為了驗(yàn)證這一點(diǎn)，我們針對(duì)表2列出的多領(lǐng)域干預(yù)研究進(jìn)行了亞組分析，這些亞組主要來(lái)自于FINGER研究、多領(lǐng)域阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）預(yù)防試驗(yàn)（multidomain Alzheimer preventive trial，MAPT）和強(qiáng)化血管管理預(yù)防癡呆（prevention of dementia by intensive vascular care，preDIVA）試驗(yàn)。這些分析一部分是前瞻性研究，一部分是回顧性研究，結(jié)果匯總在表3中。

表3 評(píng)估多領(lǐng)域預(yù)防研究中認(rèn)知干預(yù)效果潛在修飾物的亞組分析示例

FINGER研究通過(guò)CAIDE評(píng)分（包括年齡、性別、教育程度、高血壓、高膽固醇血癥、肥胖和缺乏體力活動(dòng)）篩選研究人群，結(jié)果顯示干預(yù)有利于認(rèn)知改善（不考慮社會(huì)、認(rèn)知或心血管因素的進(jìn)一步分層）。盡管隨著時(shí)間變化，大腦健康生活方式（lifestyle for brain health，LIBRA）指數(shù)基線水平較高的參與者總體認(rèn)知改善較少，但該結(jié)果在干預(yù)組和對(duì)照組之間沒有顯著差異。LIBRA指數(shù)包括12項(xiàng)可干預(yù)的危險(xiǎn)因素，這些因素與CAIDE評(píng)分中的部分危險(xiǎn)因素重疊，這可能解釋了這一結(jié)果。

有趣的是，在MAPT試驗(yàn)中，CAIDE評(píng)分≥6分（與FINGER試驗(yàn)的臨界值相同）的受試者在認(rèn)知改善方面顯著獲益。根據(jù)身體素質(zhì)情況進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)，在MAPT試驗(yàn)中，參與者身體素質(zhì)的強(qiáng)弱對(duì)認(rèn)知干預(yù)效果沒有顯著影響。

利用LIBRA指數(shù)未能區(qū)分出preDIVA試驗(yàn)中可獲益的高危人群。但與對(duì)照組相比，preDIVA試驗(yàn)中未經(jīng)藥物治療但堅(jiān)持進(jìn)行干預(yù)的高血壓人群的癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。這一結(jié)果并不令人驚訝，因?yàn)榕c其他強(qiáng)調(diào)改善生活方式的干預(yù)試驗(yàn)相比，preDIVA試驗(yàn)更側(cè)重于對(duì)心血管危險(xiǎn)因素的管理。另外，與對(duì)照組相比，沒有心血管疾病且堅(jiān)持進(jìn)行preDIVA干預(yù)措施的參與者的癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也顯著下降。

到目前為止，只有FINGER和MAPT試驗(yàn)報(bào)道了遺傳因素對(duì)認(rèn)知干預(yù)效果的影響。干預(yù)相關(guān)的認(rèn)知獲益在載脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）ε4等位基因攜帶者和非攜帶者之間沒有顯著差異。然而，F(xiàn)INGER研究根據(jù)APOE ε4攜帶狀態(tài)進(jìn)行分層分析的結(jié)果顯示，APOE ε4攜帶者可從干預(yù)中顯著獲益，在MAPT試驗(yàn)中也有類似的趨勢(shì)。此外，F(xiàn)INGER研究中基線時(shí)白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度較短的參與者（即高危人群）對(duì)干預(yù)的認(rèn)知獲益更顯著。不過(guò)，從多領(lǐng)域預(yù)防研究角度來(lái)說(shuō)，評(píng)估遺傳風(fēng)險(xiǎn)（如多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分）比僅評(píng)估APOE基因型更重要。

在FINGER和MAPT試驗(yàn)中，腦影像學(xué)標(biāo)志物也被認(rèn)為是潛在影響干預(yù)效果的因素。有研究表明，MAPT干預(yù)模式對(duì)腦內(nèi)淀粉樣蛋白陽(yáng)性（經(jīng)PET檢查證實(shí)）的參與者認(rèn)知功能改善有益。FINGER干預(yù)的結(jié)果表明，基線時(shí)腦容積較大和皮層厚度較高的參與者的認(rèn)知改善獲益更多。這提示雖然PET檢查可以早期檢測(cè)到腦內(nèi)淀粉樣蛋白的沉積，但MRI上的形態(tài)學(xué)變化通常發(fā)生在AD晚期。因此，MAPT和FINGER的研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)，精準(zhǔn)降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)的最佳對(duì)象應(yīng)是可能進(jìn)展為癡呆的高危人群，其腦內(nèi)尚未出現(xiàn)實(shí)質(zhì)性的病理改變和（或）無(wú)嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙。換而言之，更早和更有針對(duì)性的多領(lǐng)域干預(yù)可能是降低癡呆最有效的辦法。

2.3 早期多領(lǐng)域干預(yù)評(píng)估癡呆降低風(fēng)險(xiǎn)

AD患者從腦組織病理開始改變到出現(xiàn)癡呆有很長(zhǎng)一段時(shí)間（長(zhǎng)達(dá)幾十年）。對(duì)無(wú)器質(zhì)性損害的高危人群的早期干預(yù)試驗(yàn)時(shí)間很少超過(guò)2～3年，故將癡呆作為研究結(jié)局并不可行。由于缺乏多領(lǐng)域干預(yù)對(duì)降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)的直接數(shù)據(jù)，因此需要其他方法來(lái)評(píng)估多領(lǐng)域干預(yù)降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)的效果。標(biāo)準(zhǔn)化的癡呆風(fēng)險(xiǎn)多因素評(píng)分可能適用于這一目的，該評(píng)分也有助于臨床醫(yī)師對(duì)高危人群進(jìn)行干預(yù)效果的連續(xù)監(jiān)測(cè)。

癡呆風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分最近才開始用于預(yù)防的臨床研究。例如：FINGER研究使用CAIDE評(píng)分篩選高危參與者。一些以認(rèn)知減退或癡呆為主要結(jié)局的長(zhǎng)期、大樣本量的多領(lǐng)域干預(yù)研究也正在探索癡呆風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分能否作為評(píng)估干預(yù)措施對(duì)降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)效果的潛在替代指標(biāo)。

表4總結(jié)了在多領(lǐng)域預(yù)防研究（包括不以認(rèn)知減退或癡呆作為主要結(jié)局的研究）中以癡呆風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分作為結(jié)局指標(biāo)的研究結(jié)果。其中，針對(duì)年輕受試者的兩項(xiàng)小樣本量、短期研究——身體-大腦-生活（body brain life，BBL）和遏制癡呆的新型中年干預(yù)措施（innovative midlife intervention for dementia deterrence，In-MINDD）可行性試驗(yàn)將癡呆風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分作為主要結(jié)局；在更大樣本量和更長(zhǎng)期的研究中，癡呆風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分被用作事后分析的結(jié)局。

總體而言，這些研究的結(jié)果表明，經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的癡呆風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分可以反映干預(yù)措施的獲益，這些評(píng)分對(duì)評(píng)估癡呆降低風(fēng)險(xiǎn)有潛在的應(yīng)用價(jià)值。然而，這些依據(jù)不同風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分進(jìn)行評(píng)估的研究結(jié)果目前很難解釋或比較，且需要與干預(yù)后癡呆發(fā)生率的直接數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。干預(yù)完成后延長(zhǎng)隨訪（如通過(guò)醫(yī)療保健服務(wù)登記進(jìn)行隨訪）可能是解決這個(gè)問(wèn)題的一個(gè)方法。

2.4 癡呆風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和腦病理標(biāo)志物

雖然一些癡呆風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分已經(jīng)被開發(fā)用于預(yù)測(cè)癡呆進(jìn)展或認(rèn)知功能下降，但迄今為止，僅有兩種方式可以檢測(cè)腦病理學(xué)改變[腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）和神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物，以及腦病理的活檢]。癡呆風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分在預(yù)測(cè)具體病理類型（如AD相關(guān)或腦血管病）方面的相關(guān)信息對(duì)干預(yù)研究設(shè)計(jì)至關(guān)重要。例如：識(shí)別最有可能從特定干預(yù)中獲益的高危人群或監(jiān)測(cè)干預(yù)對(duì)降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)的影響。

使用醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)（通過(guò)PubMed和SCOPUS檢索MEDLINE數(shù)據(jù)庫(kù)）對(duì)截至2020年12月的英文文獻(xiàn)檢進(jìn)行檢索，關(guān)鍵詞為“dementia”“Alzheimer”“risk score”“risk algorithm”“biomarker”“MRI”“PET”“pathology”。檢索的重點(diǎn)是包括可干預(yù)因素在內(nèi)的癡呆風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。表5總結(jié)了癡呆風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分與腦病理學(xué)標(biāo)志物之間的關(guān)系。其中，CAIDE評(píng)分與生物學(xué)標(biāo)志物（包括CSF、結(jié)構(gòu)MRI、淀粉樣蛋白-PET和腦病理活檢）之間的研究最為廣泛。有研究表明，澳大利亞國(guó)立大學(xué)AD風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)（Australian National University Alzheimer’s disease risk index，ANUADRI）與MRI標(biāo)志物相關(guān)。

表5 癡呆風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分與腦病理學(xué)標(biāo)志物的關(guān)系

雖然神經(jīng)病理標(biāo)志物可以直接作為癡呆風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子，但這些標(biāo)志物（CSF和神經(jīng)影像）很難在高度專業(yè)化的醫(yī)療場(chǎng)所外獲取。此外，基于倫理或經(jīng)濟(jì)原因，并不常規(guī)推薦對(duì)無(wú)認(rèn)知損害的人群進(jìn)行CSF或神經(jīng)影像學(xué)檢查。因此，相對(duì)簡(jiǎn)便易行的癡呆風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分與神經(jīng)病理標(biāo)志物之間的關(guān)系研究顯得尤為重要，這將有助于在更廣泛的臨床醫(yī)療中更有效地早期識(shí)別高危人群，在發(fā)生實(shí)質(zhì)性損害需要轉(zhuǎn)診進(jìn)行有創(chuàng)和昂貴的檢查之前對(duì)其進(jìn)行早期風(fēng)險(xiǎn)降低干預(yù)。

為精準(zhǔn)降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)，在選擇癡呆風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分時(shí)需要考慮的另一關(guān)鍵因素是其篩選高危因素與預(yù)防的能力，即干預(yù)改善的空間。CAIDE、ANU-ADRI或LIBRA等風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分均包括可干預(yù)的危險(xiǎn)因素，表明癡呆風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分不僅能顯示認(rèn)知風(fēng)險(xiǎn)狀況，還能體現(xiàn)調(diào)整個(gè)人認(rèn)知風(fēng)險(xiǎn)狀況所需的干預(yù)內(nèi)容。盡管神經(jīng)病理學(xué)標(biāo)志物在結(jié)合非藥物治療和疾病修飾性藥物治療的多領(lǐng)域干預(yù)中可能非常有用，但目前其評(píng)估預(yù)防癡呆的能力尚不明確。在多領(lǐng)域預(yù)防研究中對(duì)神經(jīng)病理學(xué)標(biāo)志物的檢測(cè)有助于深入了解決定干預(yù)效果的認(rèn)知儲(chǔ)備和腦病理之間的相互作用。

3 心血管風(fēng)險(xiǎn)降低與癡呆的相關(guān)性

2019年WHO發(fā)表的降低認(rèn)知減退和癡呆風(fēng)險(xiǎn)指南涵蓋了從藥物和非藥物方面針對(duì)心血管危險(xiǎn)因素（如高血壓、血脂異常、糖尿病）進(jìn)行干預(yù)的證據(jù)，并推薦將其納入現(xiàn)有的心血管預(yù)防指南中。盡管目前心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分已成為心血管疾病預(yù)防的重要內(nèi)容，但這一評(píng)分最近才被應(yīng)用于癡呆的預(yù)防。

例如：Framingham心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的項(xiàng)目包括年齡、性別、收縮壓、高血壓治療、HDL-C、TC、吸煙和糖尿病。Framingham卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分包括年齡、收縮壓、高血壓治療、糖尿病、吸煙、既往心血管疾病史（心肌梗死、心絞痛、冠狀動(dòng)脈功能不全、間歇性跛行或充血性心力衰竭）、心房顫動(dòng)和左心室肥厚等項(xiàng)目。這兩種Framingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分都可以預(yù)測(cè)認(rèn)知減退和癡呆。此外，F(xiàn)ramingham心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分可預(yù)測(cè)血管性癡呆和AD患者的臨床進(jìn)展，尤其是對(duì)具有遺傳和動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的患者。然而，F(xiàn)ramingham心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分與MRI的腦結(jié)構(gòu)測(cè)量值無(wú)關(guān)。

有研究在不同種族中對(duì)Framingham心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和兩個(gè)癡呆風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分[CAIDE和華盛頓高地-哥倫比亞英伍德老齡化項(xiàng)目（Washington Heights-Inwood Columbia aging project，WHICAP）]與認(rèn)知的關(guān)系進(jìn)行了調(diào)查。這3種評(píng)分都與西班牙裔/拉丁美洲裔和非西班牙裔/拉丁美洲人的認(rèn)知能力顯著相關(guān)。

由美國(guó)心臟學(xué)會(huì)明確的可通過(guò)改變生活方式而改善的7項(xiàng)危險(xiǎn)因素——7項(xiàng)簡(jiǎn)易生活方式評(píng)分（life’s simple 7，LS7）可幫助實(shí)現(xiàn)理想的心血管健康狀態(tài)，也被提議作為降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)的潛在工具。LS7評(píng)分包括4項(xiàng)行為因素（吸煙、飲食、體力活動(dòng)、BMI）和3項(xiàng)生物因素（空腹血糖、膽固醇和血壓）。一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)25年的觀察性研究顯示，LS7評(píng)分越低，心血管健康狀況越差，癡呆的風(fēng)險(xiǎn)越高，而中年時(shí)遵守LS7中對(duì)理想心血管健康的建議與癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。另一個(gè)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分包括年齡、收縮壓、TC、HDL-C、吸煙、BMI和糖尿病等指標(biāo)，也被認(rèn)為可作為識(shí)別具有認(rèn)知減退和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體的有效工具。

整體血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（the global vascular risk score，GVRS）的制定是為了研究在傳統(tǒng)血管危險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上，增加行為和人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)是否可以提高對(duì)臨床血管事件（如卒中和心肌梗死）的預(yù)測(cè)性能。該評(píng)分綜合了年齡、性別、種族、腰圍、飲酒、吸煙、體力活動(dòng)、血壓、降壓藥物、外周血管疾病、血糖和膽固醇等項(xiàng)目。GVRS也與認(rèn)知相關(guān)，例如，隨著時(shí)間的推移，整體認(rèn)知、情景記憶和處理信息速度下降，而這種關(guān)聯(lián)在APOE ε4非攜帶者中似乎更明顯。在初級(jí)保健醫(yī)療中，GVRS是一種可行的工具。

上述所有研究都是觀察性的，目前僅有一項(xiàng)研究在預(yù)防癡呆的臨床研究中調(diào)查了心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)，結(jié)果顯示，為降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)而設(shè)計(jì)的多領(lǐng)域干預(yù)顯著改善了心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)，如FINRISK和SCORE。

盡管心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分似乎有望作為降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)的潛在工具，但其研究和驗(yàn)證仍遠(yuǎn)未達(dá)到心血管預(yù)防領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)。這些評(píng)分對(duì)癡呆風(fēng)險(xiǎn)的短期和長(zhǎng)期預(yù)測(cè)效果如何也是一個(gè)重要問(wèn)題。關(guān)于癡呆風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的研究表明，中年人和老年人（尤其是和即將發(fā)生癡呆的老年人）的癡呆風(fēng)險(xiǎn)狀況存在很大差別。腦內(nèi)發(fā)生病理改變至臨床癥狀出現(xiàn)之前的這一時(shí)期（即“疾病的無(wú)癥狀期”）可以影響各種血管、代謝功能以及生活方式。這種反向因果關(guān)系或許最能夠解釋為何在對(duì)老年人群的短期（＜5年）觀察性研究中常發(fā)現(xiàn)，低血壓、低BMI或低膽固醇等因素與癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)可能是癡呆相關(guān)疾病進(jìn)程中的臨床表現(xiàn)，而不是實(shí)際的危險(xiǎn)因素。目前尚不清楚心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分是否可以、以及在多大程度上適用于老年人群，其與不同類型的腦病理變化的關(guān)系也尚未確定。

4 討論

與心血管疾病預(yù)防相比，癡呆預(yù)防的開展相對(duì)較晚，要達(dá)到實(shí)用的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)降低指南的證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)和組織水平，還有許多工作要做。最近多領(lǐng)域預(yù)防研究的新證據(jù)表明，可以通過(guò)精準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)降低措施獲得最佳的預(yù)防效果，即針對(duì)個(gè)體的總體風(fēng)險(xiǎn)狀況而不是單一的危險(xiǎn)因素，并在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間為適當(dāng)?shù)膫€(gè)體定制適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施。降低早期癡呆風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)措施的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要比心血管疾病研究更加復(fù)雜，特別是在結(jié)局定義方面。預(yù)防性干預(yù)研究中心血管疾病的結(jié)局往往是急性的、可明確識(shí)別的事件，但與癡呆相關(guān)的結(jié)局卻是慢性的、緩慢進(jìn)展的且常為隱匿性的，需要更專業(yè)的評(píng)估來(lái)確定（如神經(jīng)影像、CSF）。此外，尚不確定達(dá)到理想效果的干預(yù)力度和干預(yù)形式，或者能從降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)中獲益的最低干預(yù)水平。此外，由于多數(shù)多領(lǐng)域干預(yù)研究是在高收入國(guó)家進(jìn)行的，因此不清楚其結(jié)果是否可推廣到中低收入國(guó)家，因此有必要從不同的國(guó)家和地區(qū)中收集進(jìn)一步的證據(jù)。此外，也需要進(jìn)行長(zhǎng)期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究來(lái)解決這些問(wèn)題。面向世界的FINGERS（world wide-FINGERS，WW-FINGERS）是第一個(gè)關(guān)于多領(lǐng)域癡呆干預(yù)試驗(yàn)的全球網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，通過(guò)多地區(qū)的協(xié)作，使得FINGERS干預(yù)模式在不同的人群和地區(qū)中以及不同的經(jīng)濟(jì)條件下得以測(cè)試、調(diào)整和優(yōu)化。。此外，WW-FINGERS也致力于對(duì)全球相關(guān)臨床研究進(jìn)行數(shù)據(jù)協(xié)調(diào)和聯(lián)合規(guī)劃。本綜述的一個(gè)局限性是，僅檢索了以英文發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，可能遺漏了其他潛在的相關(guān)研究。

在降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)方面，關(guān)于癡呆和（或）心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的制訂和測(cè)試中有一個(gè)重要問(wèn)題是文獻(xiàn)如何報(bào)道研究結(jié)果。標(biāo)準(zhǔn)化和透明化的報(bào)道有助于為特定目標(biāo)選擇最合適的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。2015年發(fā)布的個(gè)體預(yù)后或診斷的多變量預(yù)測(cè)模型透明報(bào)告（transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis，TRIPOD）聲明也需要遵循相關(guān)指南，例如：針對(duì)臨床研究的試驗(yàn)報(bào)告統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)（consolidated standards of reporting trials，CONSORT）指南或針對(duì)隊(duì)列研究的加強(qiáng)流行病學(xué)中觀察性研究報(bào)告質(zhì)量（strengthening the reporting of observational studies in epidemiology，STROBE）指南。

4.1 從研究到實(shí)施

目前，多數(shù)風(fēng)險(xiǎn)降低干預(yù)措施都是在研究中實(shí)施的，BHSs可以在真實(shí)世界中實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)降低干預(yù)措施，為認(rèn)知正常的個(gè)體提供積極干預(yù)的機(jī)會(huì)，并減少他們將來(lái)罹患癡呆的可能性。在實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)降低干預(yù)措施之前，需要精準(zhǔn)的癡呆風(fēng)險(xiǎn)分析（評(píng)估遺傳、生活方式和生物危險(xiǎn)因素），以針對(duì)BHSs的用戶制訂干預(yù)措施。

2019年WHO發(fā)布的降低認(rèn)知減退和癡呆風(fēng)險(xiǎn)指南強(qiáng)調(diào)，心血管和生活方式危險(xiǎn)因素干預(yù)措施的實(shí)施可與現(xiàn)有的心血管疾病或糖尿病預(yù)防指南相結(jié)合，且要針對(duì)正確的目標(biāo)人群。為此，醫(yī)護(hù)人員必須充分認(rèn)識(shí)到預(yù)防的重要性，尤其是癡呆的預(yù)防。最近的一項(xiàng)調(diào)查顯示，約62%的醫(yī)療保健人員認(rèn)為癡呆不是一種疾病，而是一種正常衰老的表現(xiàn)。癡呆預(yù)防與心血管預(yù)防相結(jié)合可能是一種優(yōu)化資源，有效實(shí)施預(yù)防措施的方法。與癡呆預(yù)防領(lǐng)域相比，心血管預(yù)防在知識(shí)、研究和具體實(shí)施方面更為領(lǐng)先。此外，這兩種疾病的共同危險(xiǎn)因素也有助于利用現(xiàn)有的知識(shí)和措施，將癡呆預(yù)防的理念從研究階段推動(dòng)到實(shí)踐階段。

以積極和有意義的方式讓參與者參與，對(duì)實(shí)施預(yù)防干預(yù)措施非常重要。降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)的大型、長(zhǎng)期、多領(lǐng)域干預(yù)研究已經(jīng)表明，此類干預(yù)是可行的。在FINGER研究之后，還開發(fā)出第一個(gè)降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)的可操作模式（圖1）。盡管高齡、認(rèn)知功能差、抑郁和吸煙等因素與多領(lǐng)域干預(yù)的依從性低有關(guān)，但不同研究和不同干預(yù)措施的結(jié)果各不相同。個(gè)體化的風(fēng)險(xiǎn)降低干預(yù)方法更有可能確保參與者的依從性。例如：某個(gè)高危個(gè)體可能遵從健康飲食，但需要在體育和認(rèn)知訓(xùn)練方面提供幫助，但另一個(gè)糖尿病患者可能需要額外的日常飲食指導(dǎo)和其他心血管危險(xiǎn)因素的管理。

圖1 降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)的FINGER可操作模式資料來(lái)源：芬蘭衛(wèi)生福利研究所（http：//urn.fi/URN：NBN：fi-fe2018092136291）

開始改變和維持健康的生活方式通常在個(gè)人層面上具有挑戰(zhàn)性，并受到參與者知識(shí)儲(chǔ)備、設(shè)施使用、時(shí)間管理、偏好和對(duì)預(yù)防的態(tài)度等因素的影響。在另一個(gè)層面上，低收入和中等收入國(guó)家對(duì)在中年人群中實(shí)施此類干預(yù)措施的重視程度低于西方國(guó)家，因此其實(shí)施會(huì)更加復(fù)雜。近期的歐洲多國(guó)多領(lǐng)域電子健康生活干預(yù)試驗(yàn)（European multinational multidomain eHealth lifestyle prevention trial，HATICE）的研究對(duì)象是無(wú)明顯認(rèn)知障礙的高危老年人群。參與者被要求詳細(xì)說(shuō)明參與研究的原因，大多數(shù)人對(duì)此的回應(yīng)是：希望為科學(xué)進(jìn)步做出貢獻(xiàn)，通過(guò)改變生活方式改善自身健康，以及在研究中獲得額外的醫(yī)療監(jiān)護(hù)。這些相同的原因是否可以激勵(lì)其他文明和國(guó)家的人參與并堅(jiān)持生活方式的干預(yù)措施仍有待確定。

因此，確定參與者的動(dòng)機(jī)和期望，并支持其參與和行動(dòng)，對(duì)實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)降低干預(yù)非常重要。參與者參與干預(yù)項(xiàng)目的動(dòng)機(jī)可能是個(gè)人設(shè)置的目標(biāo)，如維持健康、避免殘疾或日后依賴別人。在參與項(xiàng)目期間，了解參與者的期望將有助于對(duì)其進(jìn)行教育并且能夠現(xiàn)實(shí)的衡量他們的目標(biāo)，同時(shí)也能夠?qū)Ω呶Ｈ巳汉托袆?dòng)滯后的人群提供額外的幫助。

4.2 結(jié)論

雖然未來(lái)有希望獲得關(guān)于降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)措施有效性的證據(jù)，但目前尚無(wú)定論。需要更多的長(zhǎng)期、多領(lǐng)域隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)填補(bǔ)目前的證據(jù)空白，WW-FINGERS指出了這一方向。而且一致性的證據(jù)表明，精準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)降低措施可能是預(yù)防癡呆最有效的方法。BHSs可以實(shí)現(xiàn)這個(gè)愿景。