院內缺血性卒中的診療現狀與挑戰

周立新，倪俊

院內卒中是指因其他疾病住院的患者在住院期間發生的急性卒中。院內卒中并不少見，約占所有急性卒中的4%～17%[1-2]。缺血性卒中是院內卒中最常見的類型，占60%～89%[3-5]，美國跟著指南走卒中項目（get with the guidelinesstroke，GWTG-stroke）顯示，2008-2018年10年間報告的急性院內缺血性卒中的發病率有隨時間逐漸增高的趨勢[6]，院內缺血性卒中是目前院內卒中救治體系建設中亟需關注的重點。一項多中心卒中登記研究顯示，16家參與中心所報告的院內卒中發生率存在較大差異（0.3%～18.5%），提示存在院內卒中的低識別率和漏報現象[7]。目前，我國針對院內卒中的研究較少。一項單中心回顧性研究顯示，院內缺血性卒中僅占同期所有卒中的1.8%[8]，提示各級醫療機構可能對院內卒中的重視不足，導致未早期識別和治療，因此，我國急需加強院內卒中的規范化管理。

與社區卒中相比，院內缺血性卒中的臨床癥狀相對更重，病因機制更復雜，急性期識別和治療延誤明顯，再灌注治療率低，最終導致院內卒中的不良功能預后和死亡率均顯著高于社區卒中[3，6，9]。同時，院內卒中也造成沉重的社會負擔，美國估計每年發生院內卒中35 000～75 000次，患者終生直接和間接費用預計將達到49億和105億美元[10]。越來越多的證據提示有必要建立規范化院內卒中的預防和救治體系，以降低其發生率、提高早期識別和救治率，從而降低致死和致殘率，改善預后[3，6-7，9-11]。本文將系統性闡述急性院內缺血性卒中的臨床特征、病因機制、診斷和治療等方面，并重點探討院內缺血性卒中預后不良的影響因素及改善預后的可能策略。

1 院內缺血性卒中的臨床特征

表1中列出了院內缺血性卒中的人口學特點、臨床特征及常見血管危險因素[1，6-7，9，12-18]。與社區卒中相比，院內卒中在上述方面均有明顯差異。一項大規模的院內缺血性卒中研究顯示，與社區卒中相比，院內卒中患者的年齡更高（71.4歲vs. 70.7歲，P＜0.0001），女性比例更高（54.3%vs. 51.9%，P＜0.0001），臨床癥狀更重，院內卒中患者發病時NIHSS評分中位數高達9分，顯著高于社區卒中（9分vs. 4分，P＜0.0001）[9]。另有研究顯示，院內卒中患者中TIA的比例顯著低于社區卒中[7，16]，分析原因可能主要是非神經科醫護人員識別TIA和小卒中的能力不足，導致部分TIA和小卒中被漏診。

表1 院內缺血性卒中的臨床特征

與社區卒中相比，院內缺血性卒中的臨床癥狀更為復雜多樣，除局灶性神經功能缺損外，常合并意識障礙，精神行為異常等癥狀，甚至部分患者缺乏局灶癥狀和體征，因此易與代謝性因素、麻醉藥物等藥物作用或共病混淆，從而導致識別延誤甚至漏診。2022年，美國心臟學會發表的改善院內卒中評估和管理的最佳實踐中提出了院內卒中模擬病的概念，并列出了急性譫妄、藥物誘導、中毒/代謝性因素、血流動力學紊亂等較為獨特的院內卒中模擬病[19]。了解上述疾病的臨床特征，有助于早期識別院內卒中并啟動卒中預警。

院內卒中的危險因素復雜多樣，患者合并常見心腦血管危險因素的比例顯著高于社區卒中患者，尤其更易合并心房顫動、冠心病及心力衰竭等心臟病危險因素[1-3，15-16，20]。研究顯示圍手術期卒中常具有多種危險因素，包括高齡（＞70歲）、女性、合并疾病（高血壓、冠心病、卒中病史）、頸動脈狹窄、術前停用抗栓藥物、手術類型及時長、麻醉方式、術中低血壓、術后高血糖、術后心房顫動、術后失血或脫水等[21]。通過建立圍手術期卒中預測模型識別高危患者，積極干預危險因素，制定圍手術期卒中管理規范，可有效降低圍手術期院內卒中的風險[21-22]。一項針對80例非手術相關院內卒中患者的研究確定了6項額外的危險因素，包括發熱、白細胞增多、舒張壓高、血壓不穩定、脫水和心肌梗死史，識別和控制這些危險因素對降低內科病房院內卒中的發生率有重要意義[13]。

院內缺血性卒中廣泛分布于醫院內各科室，其中發生于外科病房的圍手術期卒中最常見，約占院內卒中的50%～60%[4]，其中45%的圍手術期院內卒中于術后24 h內被診斷[21]。近期有報道提示，院內卒中也經常發生在一些無創的藥物治療過程中，如靜脈免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）治療[23]。一項來自歐洲的前瞻性院內卒中登記研究顯示，院內缺血性卒中最常見于心內科和心外科（34.4%），而神經科發生院內卒中相對較少（7.7%），提示神經科醫護豐富的卒中知識和防治經驗可能有助于減少院內卒中的發生。有20.5%的院內缺血性卒中發生于心外科以外的其他手術科室，另外有22.7%的院內卒中發生于內科病房[24]。國內北京協和醫院2009-2012年間的報道顯示，院內缺血性卒中最常發生的科室是神經外科，其次為心內科、血液科、急診綜合病房及泌尿外科；院內卒中原發病的疾病譜復雜，內科系統疾病約占70%，包括白血病、系統性紅斑狼瘡、冠心病、淋巴瘤、肺癌、亞急性心內膜炎等多種疾病，而外科疾病相對少見，包括垂體瘤、顱咽管瘤、顱腦外傷、股骨頸骨折等[5]。北京協和醫院院內卒中的科室分布與原發病疾病譜均與國外多中心登記研究有所不同，一方面可能與中國大型綜合醫院以收治疑難、危重疾病為主，疾病譜多樣，病情復雜有關；另一方面可能與輕癥或不典型的院內圍手術期卒中易被誤診為麻醉反應或術后癥狀而被忽視有關。近年來，北京協和醫院手術及相關科室對圍手術期防治管理高度重視，一定程度上減少了圍手術期卒中的發生。以上診療現狀對院內卒中的識別和防治提出了更高的要求：有必要對中國院內卒中進行針對性研究，同時也強調針對醫院的重點科室的醫護人員加強院內卒中的識別宣教，對重點疾病加強防治管理。

2 院內缺血性卒中的病因和機制

目前關于院內缺血性卒中的多數研究聚焦于急性期救治，針對病因的研究相對較少，一定程度上反映出臨床對院內缺血性卒中二級預防的重要性認識不足。多項單中心研究顯示，院內缺血性卒中的TOAST病因亞型分布與社區卒中存在顯著差異[2，15]。來自韓國的一項單中心研究顯示，院內缺血性卒中中心源性栓塞最常見（41%），其次為原因未明型（38%）、大動脈粥樣硬化型（12%）和其他病因型（7%），小動脈病型最少見（2%）[15]。心源性卒中因其常導致更大的梗死面積及更嚴重的功能缺損，且更易發生出血轉化，是院內卒中預后不良的重要原因之一。

除動脈粥樣硬化等原發疾病外，院內卒中常合并一些特殊的卒中誘因或機制，如血管外科或介入手術過程中直接損傷血管等醫源性因素，或由于麻醉/手術過程中低血壓、失血等導致全腦低灌注，也可因住院期間病情需要停用阿司匹林等抗栓藥物所致。因此，院內缺血性卒中的發病機制較社區卒中更為復雜（表2），需要積極識別和有針對性地干預。

表2 院內卒中發病機制分類

院內卒中最常見的梗死機制是栓塞，特別是在心臟或動脈手術的圍手術期易發，另外栓子也可來源于靜脈系統，如骨折或骨科手術相關的脂肪栓塞，或下肢深靜脈血栓經未閉合的卵圓孔進入腦血管導致的反常栓塞。

低灌注是院內卒中的另一種常見致病機制。心源性猝死或其他病因所致的心跳驟停可導致全腦缺血缺氧性損害，繼發卒中，此時梗死灶常累及多個血管供血區。合并顱內、外大動脈狹窄的患者若在住院期間出現低血壓、失血、低血容量等情況，狹窄動脈的供血區可能出現局部低灌注并誘發卒中，這種情況尤其常見于全身麻醉的手術患者。術前對卒中高危患者進行腦血管狹窄篩查可協助評估圍手術期卒中風險并制訂個體化防治策略，對伴有動脈狹窄的患者需盡量避免術中血壓波動，血壓降低或術后貧血等情況發生。

高凝狀態可能是內科病房住院患者發生院內卒中的主要機制，如血液系統疾病、腫瘤或抗磷脂抗體綜合征等自身免疫疾病。積極治療原發疾病，監測凝血指標，必要時給予預防性抗凝治療，可能有助于降低院內缺血性卒中的風險。

患者入院后的藥物調整，如停用抗血小板或抗凝藥物，也是院內卒中的一個重要病因機制，研究報道約25%的院內卒中由停用抗栓藥物所致[24]。一些預測模型研究提示，心房顫動患者短暫停用抗凝藥物的圍手術期卒中風險非常低（估算0.05%～0.3%）[25]，但真實世界中患者常合并其他的卒中發病機制，如高齡和卒中病史，從而導致短暫停藥后患者仍具有較高的卒中風險。因此，目前對于出血風險低的牙科手術，大多數研究均支持在圍手術期不需停用抗凝藥物[26-27]，北京協和醫院胸外科近年對卒中和心血管病高危人群嘗試胸腔鏡圍手術期不停用抗血小板藥物以降低院內卒中的風險，取得了良好效果（數據尚未發表）。

此外，臨床醫師還需重視綜合醫院住院患者多種疾病共患的復雜性。住院患者常同時存在多種卒中病因機制，如老年腫瘤患者常同時合并腦動脈狹窄和腫瘤導致的高凝狀態等多種卒中機制，易發生院內卒中。這也可能是院內卒中患者的發病率顯著高于社區卒中的重要原因之一。因此，需多學科協作，制訂院內卒中防治策略[28]。

針對院內卒中的病因、機制及危險因素的深入研究對預測卒中發生，識別高危患者，減少院內卒中的發生和制訂卒中二級預防策略至關重要。未來應建立多中心、前瞻性的院內缺血性卒中隊列研究，探索院內缺血性卒中的機制及危險因素，指導制訂規范化院內卒中防治和管理策略，從根本上降低院內卒中的發病率及復發率。

3 影響院內缺血性卒中預后的相關因素

與社區卒中相比，院內缺血性卒中的預后明顯更差（表3）[1，9，14，16，29-30]。研究顯示，院內卒中的死亡率顯著增高，圍手術期院內卒中患者的死亡率更高，存在卒中病史的圍手術期卒中患者的死亡率可高達87%，且圍手術期卒中是外科手術患者30 d內死亡的獨立危險因素[31-32]。院內卒中患者出院時常遺留較嚴重的功能殘疾，更多的院內卒中患者出院去往康復機構繼續治療[3，16]。院內卒中患者平均住院時間較社區卒中顯著延長[16]，一方面由于院內卒中癥狀更重，另一方面是由于院內卒中更易出現并發癥，如卒中后肺炎等[30]。目前尚缺乏院內卒中患者長程預后的數據。

表3 院內缺血性卒中與社區缺血性卒中患者的預后比較

研究顯示多種因素可導致院內缺血性卒中患者預后不良[19]。首先，院內卒中患者常合并更多的基礎疾病，如心房顫動、冠心病、心力衰竭、糖尿病及腫瘤等[29]，且院內卒中患者在卒中發病前的功能狀態也顯著差于社區卒中患者[9]。其次，如前文所述，院內缺血性卒中最常見的類型是栓塞性，其梗死體積相對更大，特別發生在心臟內科和心臟外科圍手術期的心源性栓塞，患者臨床癥狀更重，梗死面積更大，因此預后更差。

此外，導致院內卒中患者預后不良的另一項重要因素是其急性期再灌注治療的比例顯著低于社區卒中患者。在血管內治療時代前，院內卒中患者接受靜脈溶栓的治療率僅為2.7%～12%，顯著低于社區卒中患者（5.6%～25.9%）[2，11]，主要原因為較多院內卒中患者存在溶栓禁忌證，研究顯示68%的發病在溶栓時間窗內的院內卒中患者存在溶栓禁忌證，而社區卒中患者僅有37%存在溶栓禁忌（P＜0.001），院內卒中最常見的禁忌證是手術和創傷[7]。另外，靜脈溶栓率低的其他原因還包括院內卒中癥狀的識別延遲和影像檢查延遲，醫師因擔心原發病加重而對溶栓產生顧慮，醫師認為原發病過重而無法從溶栓中獲益以及患者及家屬的決定干擾等。在血管內治療時代到來以后，院內卒中患者可獲得更多的機會接受再灌注治療[6]，近期發表的一項研究顯示，院內卒中患者接受取栓治療的比例顯著高于社區卒中患者（45.3%vs. 10.4%，P＜0.001）[30]。原因主要是血管內治療具有時間窗更長及禁忌證更少的優勢，另外，院內卒中患者發病時NIHSS評分更高，更多合并大血管閉塞，從而更可能接受再灌注治療。隨著血管內治療技術的進步和推廣，越來越多的院內卒中患者接受了再灌注治療，但與社區卒中比較，血管內治療的時間仍明顯延遲，而且預后也較社區卒中更差[6，33-34]。因此，為了提高院內卒中患者血管內治療的效果并改善患者預后，應進一步加強院內卒中的早期識別和管理。

4 院內缺血性卒中的急救體系建設和改進措施

《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中新增了卒中急診救治體系的推薦內容，提出急救轉運系統與醫院應建立有效聯系及轉運機制，醫院應建立卒中診治綠色通道，規范急性卒中患者的救治流程[35]。經過幾年努力，我國卒中救治獲得了長足進步，再灌注治療時間顯著縮短，再灌注治療率顯著提高，讓更多卒中患者從中獲益[36]。但是，目前院內缺血性卒中的急救體系建設卻沒有得到足夠重視。2022年，美國心臟病學會發表的改善院內卒中評估和管理的最佳實踐科學聲明系統闡述了建立院內卒中預警和救治體系及質量監督計劃有助于提高院內卒中救治的效率和質量，改善院內卒中患者的預后[19]。未來還需根據我國各級醫院院內卒中的特征建立針對性的綠色通道及防治體系。

首先，如何早期識別并啟動卒中綠色通道是院內卒中急救體系建設的重點。研究顯示，約2/3的院內卒中是由護士首先識別的[24，37]，而在中國，部分院內卒中是由患者家屬首先發現的。院內卒中識別延遲或漏診的主要原因是非神經科醫護人員和家屬缺乏卒中識別的相關知識。很多院內卒中患者并未得到密切的監護，另外，即使在ICU或術后密切監護下的患者，也可能因為存在一定不典型癥狀被誤認為是麻醉或鎮痛藥物的不良反應或手術后的常規癥狀而忽視院內卒中的診斷[38]。因此，非常必要對非神經科醫護人員進行卒中癥狀識別的定期培訓，特別是對院內卒中高發科室的醫護人員[39]。另外，對卒中高危患者及家屬進行卒中宣教也很重要。“面-臂-語言測試（facearm-speech-time，FAST）”“平衡、眼、面、上肢、語言和時間識別口訣（balance-eyes-facearms-speech-time，BEFAST）”和“卒中120”等快速卒中識別工具的價值已在社區卒中的院前識別中得到了充分驗證，未來院內卒中研究的重點之一是驗證上述工具是否也同樣適用于院內卒中的早期識別。目前已有單中心研究開發了專門針對院內卒中的識別工具——2CAN評分（cardiac procedure done this hospitalization，clinical deficit score，atrial fibrillation and new admission），并驗證其具有較好的敏感性和特異性，未來還需在多中心前瞻研究中驗證該評分的診斷價值[40]。

其次，如何快速啟動卒中急救綠色通道也是影響院內卒中救治效果的重要因素。既往國內外多數醫院的經驗是院內卒中由護士或家屬識別卒中癥狀，隨后呼叫本科室值班醫師，由值班醫師進一步判斷病情并呼叫神經科總值班醫師會診，確認卒中癥狀并指導完善頭顱CT，明確缺血性卒中診斷后再評估再灌注治療的適應證、禁忌證及選擇治療方法。這一系列復雜的程序導致院內卒中的發病到影像時間、發病到溶栓/取栓時間顯著延遲，再灌注治療率低。因此，建立一套快速有效的院內卒中預警系統（in-hospital stroke code，IHS code）是解決上述問題的關鍵[19]。目前已有多項研究證實了由護士識別卒中并直接啟動IHS Code，同時呼叫卒中急救小組介入救治可顯著縮短再灌注治療時間，改善患者的預后[41-45]。

另外，提高圍手術期患者靜脈溶栓率也是院內卒中急救體系建設的重要方面。圍手術期卒中患者死亡率顯著高于其他院內卒中，其重要原因之一就是圍手術期卒中患者因存在溶栓禁忌證或醫師擔心出血風險而未得到有效的再灌注治療[46]。但是近期有研究分析了接受靜脈溶栓的圍手術期卒中患者的預后，發現通過恰當的風險-獲益評估后，對部分超溶栓適應證的患者進行靜脈溶栓治療也是安全有效的，不過近期手術患者溶栓后手術部位出血可能是臨床需要考慮的重要因素[47]。未來需要對圍手術期卒中患者的溶栓獲益和出血風險進行深入研究，根據風險分層進行個體化精準評估和治療，使更多的院內卒中患者能夠從溶栓治療中獲益。

北京協和醫院自2021年開始建設院內卒中識別與救治系統，在全院范圍內開展卒中識別與預警培訓，并完善了院內卒中預警救治流程，由醫務處牽頭設立多學科院內卒中救治小組（神經內科、神經外科、介入科、放射科、急診科和重癥醫學科），識別院內卒中后迅速啟動院內卒中綠色通道。2021年，院內卒中溶栓/取栓的發病至靜脈溶栓時間（onset to needle time，ONT）中位數為43 min，發病到動脈穿刺時間（onset to puncture time，OPT）中位數為139 min，上述時間已明顯低于美國2008-2018年GWTG-stroke項目所報道的院內卒中的再灌注時間（ONT 60 min，OPT 165 min），該研究結果同時顯示ONT＜60 min或OPT＜120 min是患者獲得良好預后的獨立預測因素[6]。未來還需通過建立院內卒中質量監督計劃，提供數據驅動的績效反饋，并推動有針對性的質量改進工作，持續提高院內卒中救治能力。因此，我國需要多中心院內卒中登記研究來更好地了解如何降低院內卒中的發病率及死亡率。

綜上所述，院內卒中并不少見，且隨著住院患者疾病譜系的多樣化，院內卒中發病率有增高趨勢。院內卒中臨床癥狀較嚴重，合并基礎疾病多，病因機制復雜，識別和治療存在延誤，易預后不良。臨床中應加強早期識別及預警，建立和完善院內缺血性卒中急救體系，提高再灌注治療率，改善患者預后。未來開展更多的針對院內卒中發病機制、危險因素及預后的研究，有助于識別高危患者和有效預防院內卒中發生。

【點睛】本文對院內卒中不同于社區卒中的臨床特點、發病機制、預后影響因素等方面進行了全面的總結，并建設性地提出了改進院內卒中診療流程管理的方向，為改善院內卒中的診療質量，從而改善患者的預后提供了新思路。