基于MRI影像組學預測宮頸癌淋巴血管間隙浸潤

喻泓清，翟 建，劉晨露，肖國慶，李慶祝

(皖南醫學院弋磯山醫院影像中心，安徽 蕪湖 241001)

宮頸癌發病率位居女性生殖系統惡性腫瘤首位，全球每年新增病例約53萬，死亡病例約26萬[1]。淋巴血管間隙浸潤(lymph-vascular space invasion，LVSI)指在淋巴管或血管內發現至少一簇腫瘤細胞,是影響宮頸癌預后[2]和評估可否采用保留生育功能的手術治療方案的關鍵因素[3-4]。近年來，影像組學在評估腫瘤表型、制定治療策略和預估預后等方面表現出巨大優勢[5]。本研究觀察基于多參數MRI影像組學模型術前預測宮頸癌LVSI的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年12月—2021年3月皖南醫學院弋磯山醫院收治的123例宮頸癌患者，年齡28～76歲，中位年齡51歲。納入標準：①接受根治性廣泛子宮切除及淋巴結清掃術，經術后病理證實為宮頸癌、單發病灶；②術前接受常規盆腔MR平掃+增強檢查，未接受抗腫瘤治療。排除標準：①MR圖像質量不佳，無法準確勾畫病灶ROI；②患有其他惡性腫瘤疾病及治療史；③臨床及影像學資料不完整。記錄臨床及病理資料，包括國際婦產科協會(Federation International of Gynecology and Obstetrics，FIGO)分期、腫瘤最大徑(maximum tumor diameter，MTD)、宮頸間質浸潤深度(≥1/2宮頸間質/<1/2宮頸間質)、淋巴結轉移、神經侵犯及病理類型等，并根據病理結果將其分為LVSI+(n=61)和LVSI-(n=62)。檢查前患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用GE Signa HDxt 3.0T MR掃描儀及8通道腹部線圈行盆腔掃描。囑患者仰臥，采集軸位、矢狀位及冠狀位常規及增強圖像。參數：快速自旋回波T1WI，TR 400 ms，TE 6.4 ms；T2WI，TR 3 340 ms，TE 87.03 ms；層厚5 mm，層距1 mm，矩陣320×224，FOV 40 cm×40 cm。以2 ml/s流率注射釓雙胺對比劑(0.1 mmol/kg體質量)后行增強掃描，參數同T1WI。

1.3 提取及篩選影像組學特征和建立模型 將軸位T2WI及對比增強T1WI(contrast enhanced T1WI，CE-T1WI)導入ITK-SNAP 3.8.0軟件(www.itk-snap.org)，由分別具有5年及10年以上工作經驗的影像科主治及副主任醫師各1名參考其他序列圖像于其上沿病灶邊緣逐層手動勾畫ROI，獲得三維容積感興趣區(volume of interest，VOI)(圖1)，并以GE AK 3.2.0軟件提取其影像組學特征。以組內相關系數(intra-class correlation coefficient,ICC)評估觀察者間提取影像組學特征的一致性，保留一致性較好(ICC>0.80)的特征。按7∶3比例將數據分為訓練集(n=87)和驗證集(n=36)，訓練集中LVSI+ 43例、LVSI-44例，驗證集中LVSI+ 18例、LVSI-18例。采用最大相關最小冗余(maximum relevance minimum redundancy,mRMR)算法及基于10折交叉驗證的最小絕對收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)算法對訓練集影像組學特征進行降維，經篩選獲得最佳影像組學特征子集，并構建影像組學標簽；根據權重計算標簽得分，并以驗證集數據進行驗證。以多因素logistic回歸分析構建基于T2WI+CE-T1WI預測宮頸癌LVSI的聯合序列影像組學模型(模型T2WI+CE-T1WI)，比較LVSI+與LVSI-患者間所選特征在，獲得相應小提琴圖，并構建臨床影像組學模型。

1.4 統計學分析 采用SPSS 26.0、MedCalc 20.0和R 4.0.4統計分析軟件。以±s表示符合正態分布的計量資料，行獨立樣本t檢驗；以中位數(上下四分位數)表示不符合者，行Mann-WhitneyU檢驗。以Pearsonχ2檢驗或Fisher精確概率法比較計數資料。采用秩和檢驗比較等級資料。繪制各預測模型預測宮頸癌LVSI的受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線，計算相應曲線下面積(area under the curve，AUC)，以DeLong檢驗比較其AUC差異。應用決策曲線分析(decision curve analysis,DCA)評價模型的臨床效益。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 訓練集與驗證集患者基線特征比較 訓練集與驗證集間神經侵犯差異有統計學意義(P<0.05)，其余參數差異均無統計學意義(P均>0.05)，見表1。訓練集LVSI+與LVSI-患者之間淋巴結轉移及宮頸間質浸潤深度、驗證集LVSI+與LVSI-患者之間宮頸間質浸潤深度差異均有統計學意義(P<0.05)，其余參數差異均無統計學意義(P均>0.05)，見表2、3。

表1 訓練集與驗證集宮頸癌患者基線資料比較

表2 訓練集宮頸癌LVSI+與LVSI-患者基線資料比較

2.2 篩選影像組特征及建立預測模型 基于T2WI和動脈期CE-T1WI各提取1 316個影像組學特征，根據ICC檢驗結果，分別保留818及837個影像組學特征；經去除冗余特征及回歸降維(圖2)分別獲得13、15個最佳影像組學特征，分別用于構建模型T2WI及模型CE-T1WI。基于T2WI及CE-T1WI篩選出13個影像組學特征(圖3)，其中9個特征在訓練集LVSI+與LVSI-患者間差異均有統計學意義(P均<0.05，圖4)，以之建立聯合序列預測模型T2WI+CE-T1WI。

表3 驗證集宮頸癌LVSI(+)與LVSI(-)患者基線資料比較

2.3 建立臨床影像組學模型并評價其效能 ROC曲線顯示，模型T2WI+CE-T1WI在驗證集的AUC為0.78(表4、圖5)，與模型T2WI及模型CE-T1WI差異無統計學意義(Z=0.64、1.22，P均>0.05)。將聯合序列影像組學評分、淋巴結轉移狀態、宮頸間質浸潤深度納入多因素logistic回歸分析，建立臨床影像組學模型，結果顯示淋巴結轉移狀態(OR=7.92)、宮頸間質浸潤深度(OR=0.22)及聯合序列影像組學評分(OR=4.01)是LVSI的獨立預測因子(P均<0.05)。臨床影像組學模型在訓練集和驗證集數據中的AUC分別為0.88和0.83(表4)，與模型T2WI+CE-T1WI差異無統計學意義(Z=1.58、0.45，P均>0.05)。DCA曲線顯示，風險閾值為0.08～0.68時，臨床影像組學模型的凈收益高于模型T2WI+CE-T1WI(圖6)。

表4 各模型預測宮頸癌LVSI狀態的效能

3 討論

既往研究[6]表明，傳統影像學方法預測宮頸癌LVSI狀態易忽略腫瘤本身的異質性。影像組學通過提取數字醫學圖像的高通量特征為評價組織異質性提供了無創方法，在制定腫瘤個體化治療方案中起著作用[7]。LI等[8]采用影像組學方法針對105例宮頸癌患者的CE-T1WI資料提取了1 392個影像組學特征，并結合臨床特征構建預測宮頸癌LVSI的影像組學列線圖，其在訓練集和驗證集中的AUC分別為0.754和0.727，診斷效能尚可。WU等[9]分析56例宮頸鱗癌的多模態MRI，包括T2WI、脂肪抑制T2WI、表觀彌散系數(apparent diffusion coefficien,ADC)圖及動態增強MRI的Ktrans、Ve、Vp圖，各于其中提取66個影像組學特征用于構建聯合序列預測模型，其診斷宮頸癌LVSI的AUC、敏感度、特異度和準確率分別為0.831、86.2%、73.9%和79.6%。上述研究所構建的影像組學模型納入的一階直方圖紋理特征和形態學特征反映MRI上腫瘤邊緣的灰度變化和形狀，對預測LVSI狀態具有重要意義[8]。

MR各序列圖像中，T2WI顯示宮頸癌病灶位置、形態及浸潤范圍的效果較好，CE-T1WI可重點顯示病變強化程度、提高病灶與周圍正常組織的對比度[10-11]。本研究基于上述序列圖像進行影像組學分析，篩選出的灰度游程矩陣、灰度大小區域矩陣及形態學特征均有利于預測宮頸癌LVSI狀態，提示腫瘤邊緣的形態及灰度變化對預測LVSI狀態至關重要；基于T2WI+CE-T1WI影像組學及淋巴結轉移狀態、宮頸間質浸潤深度構建的臨床影像組學模預測訓練集及驗證集數據宮頸癌LVSI狀態的AUC值分別為0.88及0.83，與模型T2WI+CE-T1WI差異無統計學意義，以0.08～0.68為閾值范圍時，臨床影像組學模型對預測宮頸癌LVSI狀態具有較高價值。本研究臨床影像組學模型的診斷效能優于既往研究[8]結果，可能由于本研究基于三維紋理分析，獲得了更多空間信息，提高了鑒別組織特征的能力。研究[12]顯示根據FIGO分期可在一定程度上預測宮頸癌LVSI狀態；本研究中LVSI+與LVSI-患者間FIGO分期差異無統計學意義，可能與樣本量小有關。

本研究的主要局限性：①缺乏多中心參與及多參數MR設備外部驗證；②建立聯合預測模型時，未納入多種相關蛋白、基因等臨床分子生物學標記物；③未對彌散加權成像等其他序列圖像進行分析。

綜上，基于T2WI+CE-T1WI建立的臨床影像組學模型可用于術前無創預測宮頸癌LVSI，為臨床制定個體化治療方案提供依據。