健康人體68Ga-DOTATATE動(dòng)態(tài)分布顯像與吸收劑量

楊 瀟，龔維冬，黃奕琳，劉會(huì)攀，劉漢香，歐 蕾，陳 躍

[西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 核醫(yī)學(xué)與分子影像四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 四川省院士(專家)工作站，四川 瀘州 646000]

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤為異質(zhì)性腫瘤，最常累及胃腸道及胰腺；其病理類型包括嗜鉻細(xì)胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤及甲狀腺髓樣癌等[1]。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞顯著表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體(somatostatin receptor，SSTR)，以放射性核素標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類似物可作為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的顯像靶點(diǎn)[2]?？捎糜跈z查神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的傳統(tǒng)影像學(xué)方法包括超聲、CT、MRI和基于生長(zhǎng)抑素受體的111In-奧曲肽SPETC/CT[3]。68Ga-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸-D(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-D，DOTA)-苯丙氨酸1-酪氨酸3-蘇氨酸8-奧曲肽(phenylalanine 1-tyrosine 3-threonine 8-octreotide，TATE)PET/CT對(duì)檢出原發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及其轉(zhuǎn)移灶具有較高臨床價(jià)值[4]，可用于診斷及分期[5]。對(duì)于68Ga-DOTATATE在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者體內(nèi)的生物分布和輻射劑量已有相關(guān)研究，目前缺乏針對(duì)漢族健康人的研究[6-7]。本研究觀察68Ga-DOTATATE 作為PET/CT顯像劑在健康人的體內(nèi)分布情況及主要器官吸收劑量。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 于2020年9月—11月前瞻性納入8名漢族健康成人，男3名，女5名，年齡30～60歲，中位年齡49.5歲。本研究獲得西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[編號(hào)：2020倫審(035)號(hào)]。受試者入組前均簽署知情同意書。

1.2 制備68Ga-DOTATATE 利用多元正交法，以4 ml 0.05 mol/L鹽酸溶液淋洗68Ge/68Ga發(fā)生器(ITG公司)，獲得3 ml68GaCl3溶液，依次以3個(gè)1.5 ml EP管各收集1 ml；選取其中68Ga含量最高者，加入300 μl乙酸鈉緩沖液(0.25 mol/L)和15 μl DOTATATE前體溶液(ABX公司，1.0 mg/ml)后混勻，以乙酸鈉和鹽酸調(diào)節(jié)pH為4.0～4.5，置于90℃恒溫加熱器中加熱5 min，隨后冷卻至室溫。以高效液相色譜法測(cè)定68Ga-DOTATATE放射化學(xué)純度。流動(dòng)相A：0.1%三氟乙酸和水，流動(dòng)相B：0.1%三氟乙酸和乙腈。梯度洗脫調(diào)節(jié)：0～3 min流動(dòng)相A為90%，3～15 min時(shí)流動(dòng)相A為30%，15～20 min流動(dòng)相A為90%；洗脫過程流速為1 ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為254 nm，進(jìn)樣體積20 μl，放射化學(xué)純度≥95%。經(jīng)無菌濾膜注入密封瓶中。

1.3 儀器與方法 采用聯(lián)影UMI780 PET/CT機(jī)行仰臥位全身PET/CT顯像。CT掃描參數(shù)：峰值電壓120 kV，自動(dòng)調(diào)節(jié)管電流(30～400 mAs)，螺距1.087 5，球管旋轉(zhuǎn)時(shí)間0.8 s，最小層厚0.5 mm。選擇5個(gè)床位，每個(gè)床位采集2 min，床位重疊率48%。采用二維有序子集最大期望值法重建圖像，進(jìn)行2次迭代，包含20個(gè)子集，高斯濾波3.2 mm，矩陣大小128×128，層厚3 mm。經(jīng)手背靜脈注射68Ga-DOTATATE(2 MBq/kg體質(zhì)量，100～200 MBq)，分別于其后10、30、60、90及120 min行全身動(dòng)態(tài)PET采集。在第1次采集和第4次采集前行CT衰減校正，期間囑受試者保持固定體位；完成第3和第5次采集后測(cè)量尿液內(nèi)放射性活度。

1.4 劑量分析 將圖像上傳至Hermes軟件，利用Hybrid Dosimetry功能，分別于2次低劑量CT圖像上勾畫源器官ROI，包括腦、甲狀腺、雙肺、乳腺、心臟、肝臟、脾臟、胃、胰腺、雙腎及骨髓；將ROI同步至對(duì)應(yīng)PET圖像，獲得各臟器的放射性時(shí)間-活度曲線(time-activity curves，TAC)及滯留時(shí)間；其中，心臟以左心室壁為參考，骨髓以腰椎為參考，對(duì)膀胱則在掃描全身PET圖像上分別勾畫各時(shí)間段ROI計(jì)算活度，以膀胱內(nèi)總活度減去尿液活度，以校正膀胱壁活度；膀胱放射性滯留時(shí)間為時(shí)間-放射性活度曲線中0至末次掃描的時(shí)間與末次掃描至自然衰退的時(shí)間之和[8]。放射性核素的物理半衰期、衰變鏈、核轉(zhuǎn)化過程中輻射的產(chǎn)量和能量信息、各器官組織權(quán)重因子及胃腸道模型見參考文獻(xiàn)[9]。將TAC和滯留時(shí)間數(shù)據(jù)導(dǎo)入OLINDA/EXM V2.0軟件，系統(tǒng)自動(dòng)計(jì)算得出吸收劑量和有效劑量(effective dose，ED)[10]。

2 結(jié)果

注射放射性藥物后，8名受試者生命體征平穩(wěn)，未出現(xiàn)不良反應(yīng)。不同時(shí)間點(diǎn)腦(垂體)、脾臟、肝臟、胰腺及腎臟生理性攝取68Ga-DOTATATE明顯，甲狀腺及唾液腺生理性攝取較低，見圖1。

68Ga-DOTATATE全身平均滯留時(shí)間為(1.38±0.29)h；源器官中以肝臟滯留時(shí)間最長(zhǎng)，其次為雙腎，甲狀腺滯留時(shí)間最短。68Ga-DOTATATE PET/CT檢查過程中受試者吸收劑量為2.34～3.98 mGy，平均(3.11±0.62)mGy；ED為2.32～2.61 mSv，平均(2.39±0.13)mSv。源器官中，脾臟吸收劑量最高，其次為膀胱、雙腎，腦吸收劑量最低(表1)。注射68Ga-DOTATATE 60 min后尿液總活度為(4.89±1.52)MBq[(0.13±0.04)mCi]，120 min后尿液總活度為(0.83±0.28)MBq[(22.43±7.46)μCi]。

表1 靜脈注射68Ga-DOTATATE后健康人全身及各源器官滯留時(shí)間、吸收劑量(n=8)

3 討論

傳統(tǒng)影像學(xué)方法難以進(jìn)行全身掃描，或診斷敏感度、特異度較低，尤其對(duì)于篩查轉(zhuǎn)移灶，已無法滿足當(dāng)前的臨床需求。基于SSTR的正電子核素68Ga-DOTA PET/CT在診斷及管理神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤方面已有呈現(xiàn)出超越常規(guī)影像學(xué)方法的趨勢(shì)[11]。過去20年間開發(fā)了數(shù)種螯合共軛生長(zhǎng)抑素類似物，主要包括68Ga-DOTA-酪氨酸3-奧曲肽(tyr3-octreotide，TOC)、68Ga-DOTA-1-萘丙氨酸3-奧曲肽(1-Nal 3-octreotide，NOC)和68Ga-DOTATATE[12]。DOTANOC與SSTR-2親和力最高，與SSTR-3和SSTR-5的親和力也較高；DOTATOC可與SSTR-2、SSTR-5結(jié)合，但親和力低于DOTANOC；DOTATATE主要與SSTR2結(jié)合[12]。68Ga-DOTATOC、68Ga-DOTANOC和68Ga-DOTATATE對(duì)數(shù)種生長(zhǎng)抑素受體具有不同親和力，但均對(duì)SSTR-2具有很高的親和力，且診斷敏感度和特異度大致相同。

本研究發(fā)現(xiàn)健康成人的脾臟、膀胱及腎臟攝取68Ga-DOTATATE最高，與既往研究[7]結(jié)果基本相符；而膀胱劑量稍高于WALKER等[7]的報(bào)道，原因可能在于本研究未要求受試者在采集前排空膀胱，僅在完成第3和第5次采集后收集尿液，雖然更為符合指南[1]關(guān)于在最佳顯像時(shí)間(45～60 min)前排空膀胱的要求，有助于分析注射放射性藥物至顯像前時(shí)間段內(nèi)膀胱內(nèi)放射性活度和膀胱吸收劑量，但導(dǎo)致關(guān)于膀胱滯留時(shí)間的結(jié)果的價(jià)值有限。實(shí)際工作中多于靜脈注射100～200 MBq68Ga-DOTATATE后45～60 min行PET/CT顯像，此時(shí)尿液放射性含量較高(本研究平均約4.89 MBq)，而完成采集至患者下一次排尿時(shí)間段內(nèi)膀胱放射性活度極低，平均僅約0.83 MBq。

本組結(jié)果中，脾臟68Ga-DOTATATE滯留時(shí)間及吸收劑量均高于SANDSTR?M等[6]的報(bào)道[分別為(0.038±0.020)h及每MBq吸收劑量(0.109±0.058)mGy]，脾臟吸收劑量低于WALKER等[7]報(bào)道的每MBq吸收劑量(0.282±0.121)mGy，而肝臟滯留時(shí)間與SANDSTR?M等[6]報(bào)道基本接近，但吸收劑量均低于此前報(bào)道[6-7]，考慮可能與受試者種族、采集設(shè)備、方案及操作軟件不同有關(guān)。本研究所用骨髓參考模型與此前研究不同，系以腰椎作為參考；而SANDSTR?M等[6]假設(shè)骨髓放射性濃度等于血液放射性濃度，結(jié)果總體差異較小。另外，本組68Ga-DOTATATE PET/CT掃描的ED為2.32～2.61 mSv，而111In-二乙基三胺五乙酸(diethylenetriaminepentaacetic acid，DTPA)-奧曲肽每次掃描ED估計(jì)為6 mSv，18F-FDG為7 mSv[6]，提示68Ga-DOTATATE可提供較111In-DTPA-奧曲肽更高質(zhì)量的圖像，而所致總輻射暴露劑量更低。

正常人體內(nèi)垂體、脾臟、肝臟、腎上腺和泌尿系統(tǒng)顯著攝取68Ga-DOTATATE，而甲狀腺、唾液腺和腮腺則呈輕微至中度均勻攝取。肺組織主要表達(dá)4型SSTR，肺通常攝取68Ga-DOTATATE水平較低，反映其對(duì)2型SSTR低表達(dá)。本組雙肺吸收劑量極低，平均每MBq吸收劑量?jī)H為(0.017 9±0.005 6)mGy。此外，需要注意的是，腎臟高攝取并不僅僅因?yàn)?8Ga-DOTATATE經(jīng)過腎臟排泄，還與SSTR在遠(yuǎn)端腎單位和集合管中廣泛表達(dá)有關(guān)[11]。本研究ED平均為2.39 mSv，符合相關(guān)要求。

綜上，作為神經(jīng)分內(nèi)分泌腫瘤放射性核素顯像的重要顯像劑，68Ga-DOTATATE肝臟滯留時(shí)間最長(zhǎng)，脾臟吸收劑量最高，但均處于安全范圍。本研究的局限性：①為提高受試者舒適度、減少保持固定體位時(shí)間、收集不同時(shí)間段尿液，本研究?jī)H對(duì)受試者進(jìn)行2次低劑量CT掃描，未在PET掃描前行低劑量CT校正；②因連續(xù)采集時(shí)間較長(zhǎng)，采集過程中膀胱體積不斷變化，造成生殖系統(tǒng)參數(shù)誤差較大，本研究未將生殖系統(tǒng)納入觀察。