外周血炎癥相關指標聯合癌胚抗原對結直腸癌的診斷價值*

趙 爽，王彬潘，陽 莎，陳 鳴

陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院檢驗科，重慶 400038

結直腸癌是一種在全世界范圍內具有高發(fā)病率和高死亡率的消化道惡性腫瘤[1]。由于發(fā)病隱匿，加上確診結直腸癌的金標準即結直腸鏡和病理活檢實施不便、成本較高，很多患者無法早期確診，因此耽誤了最佳的治療時機，這是結直腸癌高死亡率的重要原因[2-3]。尋找有價值的生物標志物一直是提高癌癥早期診斷效率的研究重點。目前公認的對提示結直腸癌發(fā)病最有價值的腫瘤標志物是癌胚抗原(CEA)，然而不夠靈敏的缺陷極大地限制了其應用[4]。因此，將其他有價值的相關指標與CEA進行聯合檢測，以提高對結直腸癌的診斷效能成為臨床實驗室診斷的一個重要研究方向。

有研究表明，腫瘤的發(fā)生過程可能和身體的早期慢性炎性反應有關[5]，而且炎癥微環(huán)境可能促進腫瘤血管生成及遠處轉移，密切影響著腫瘤患者的預后[6-7]。因此，外周血炎癥相關指標對于提高結直腸癌早期檢出率和判斷預后存在很高的臨床價值。其中備受關注的指標包括：血小板與淋巴細胞比值(PLR)、中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、單核細胞與淋巴細胞比值(MLR)。這些外周血炎癥指標在不同臨床病理分期的結直腸癌患者中的變化情況尚需要更系統地研究闡明，它們與CEA之間的相關性以及對結直腸癌的診斷效能也需進一步地研究探討。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究回顧性分析了從2019年1月至2020年6月來本院治療的170例確診為結直腸癌的患者作為結直腸癌組，其中男109例，女61例，平均年齡(59.58±11.60)歲。選擇同期在本院治療的80例結直腸息肉患者作為結直腸息肉組，其中男55例，女25例，平均年齡(59.38±13.47)歲。80例體檢健康者作為健康組，其中男47例，女33例，平均年齡(60.21±13.16)歲。3組間的年齡及性別構成差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。結直腸癌組的納入標準：(1)術前或輔助治療前進行了血常規(guī)指標(包括血小板、中性粒細胞、淋巴細胞和單核細胞)、CEA檢測； (2)經病理診斷最終確診為結直腸癌； (3)有完整的基本資料(包括性別、年齡)和臨床相關資料(包括TNM分期、臨床分期)。排除標準：(1)入院前接受過手術或放化療； (2)有免疫疾病史； (3)有嚴重的心、肝、肺、腎等重要臟器原發(fā)病；(4)近期有嚴重感染、創(chuàng)傷或手術史；(5)近期使用過免疫抑制藥物。本研究取得了本院倫理委員會的批準。

1.2儀器與試劑 使用全自動模塊式血液體液分析儀及配套試劑進行血小板、中性粒細胞、淋巴細胞和單核細胞計數檢測。使用化學發(fā)光分析儀及配套試劑進行CEA定量檢測。

1.3方法 抽取結直腸癌組、結直腸息肉組及健康組所有受試者清晨空腹狀態(tài)下的肘部靜脈血，在2 h內分別使用血液體液分析儀進行血小板、中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞的絕對計數檢測，使用化學發(fā)光分析儀進行CEA的絕對定量檢測。隨后收集受試對象的以上檢查結果并分別計算每個受試者的PLR、NLR、MLR值。相關指標的正常參考范圍：血小板(125～350)×109/L，中性粒細胞(1.8～6.3)×109/L，淋巴細胞(1.1～3.2)×109/L，單核細胞(0.1～0.6)×109/L，CEA 0.0～4.7 ng/mL。根據結直腸癌組患者的臨床、病理資料，參照第8版結直腸癌美國癌癥聯合委員會(AJCC) TNM分類標準確定每位患者的T(腫瘤原發(fā)灶情況)、N(區(qū)域淋巴結受累情況)、M(遠處轉移情況)分期及臨床分期(Ⅰ～Ⅳ期)。

2 結 果

2.1結直腸癌組、結直腸息肉組、健康組炎癥相關指標及CEA比較 3組間比較時，CEA、PLR、NLR及MLR比較差異有統計學意義(P<0.05)。進一步兩兩比較顯示，相比于健康組，結直腸癌組的PLR、NLR及CEA均升高，差異有統計學意義(P<0.05)，相比于結直腸息肉組，結直腸癌組的PLR、NLR及CEA均升高，差異有統計學意義(P<0.05)。但MLR在進行組間兩兩比較時，提示差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 結直腸癌組、結直腸息肉組、健康組的炎癥相關指標及CEA比較[M(Q)]

2.2炎癥相關指標及CEA與結直腸癌TNM分期的關系 對結直腸癌患者的炎癥相關指標及CEA與T分期的關系進行分析，發(fā)現T1、T2、T3、T4組間PLR和CEA的差異有統計學意義(P<0.05)，而NLR和MLR的差異無統計學意義(P>0.05)。PLR及CEA均隨著浸潤程度的加深逐漸升高。但進一步組間兩兩比較時，CEA和PLR在任意兩組間差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 炎癥相關指標及CEA與結直腸癌的T分期的關系[M(Q)]

對結直腸癌患者的炎癥相關指標及CEA與N分期的關系進行分析，發(fā)現N0、N1、N2組間PLR、NLR和CEA的差異有統計學意義(P<0.05)，而MLR的差異無統計學意義(P>0.05)。組間兩兩比較時發(fā)現，N2組的PLR和CEA較N0組明顯升高，N1組PLR較于N0組明顯升高，差異具有統計學意義(P<0.05)。NLR在任意兩組間的差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 炎癥相關指標及CEA與結直腸癌的N分期的關系[M(Q)]

對結直腸癌患者的炎癥相關指標及CEA與M分期的關系進行分析，發(fā)現較M0組，M1組的PLR、NLR和CEA均明顯上升，差異有統計學意義(P<0.05)，而MLR的組間差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 炎癥相關指標及CEA與結直腸癌的M分期的關系[M(Q)]

2.3炎癥相關指標及CEA與結直腸癌臨床分期的關系 對健康組、結直腸息肉組和不同臨床分期的結直腸癌組患者的炎癥相關指標及CEA進行分析發(fā)現，健康組、結直腸息肉組及不同臨床分期的結直腸癌組的組間PLR、NLR和CEA的差異有統計學意義(P<0.05)，而MLR的差異無統計學意義(P>0.05)。臨床分期越晚，PLR、NLR及CEA數值越高。進一步組間兩兩比較，發(fā)現結直腸癌Ⅲ期的PLR及CEA較健康組、結直腸息肉患者及Ⅰ期患者均明顯升高，Ⅲ期的NLR較健康組、結直腸息肉組明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)。Ⅳ期的PLR及CEA相比于健康組、結直腸息肉組及Ⅰ期患者均明顯升高，Ⅳ期患者NLR值相比于健康組、結直腸息肉組、Ⅰ期及Ⅱ期結直腸癌患者均明顯升高，差異均有統計學意義(P<0.05)。見圖1、表5。

表5 結直腸癌的臨床分期與炎癥相關指標及CEA的關系[M(Q)]

圖1 結直腸癌組的臨床分期與炎癥相關指標及CEA的關系散點圖

2.4結直腸癌組外周血炎癥相關指標與CEA之間的相關性 對結直腸癌組外周血的PLR、NLR、MLR、CEA的相關性進行研究，發(fā)現PLR與NLR呈正相關(r=0.697，P<0.001);PLR與MLR呈正相關(r=0.518，P<0.001);NLR與MLR呈正相關(r=0.540，P<0.001)。除了炎癥指標兩兩之間呈中等程度相關外，還發(fā)現CEA與PLR呈正相關(r=0.263，P=0.001)。而統計學結果暫不支持CEA與NLR及MLR具有相關關系的假設(P>0.05)。見圖2。

圖2 結直腸癌組外周血炎癥相關指標與CEA的相關性分析散點圖

2.5外周血炎癥相關指標與CEA對結直腸癌的診斷價值 各個炎癥指標、CEA及其任意組合的預測結果見表6。發(fā)現PLR、NLR及CEA 3者聯合檢測時，曲線下面積(AUC)達到最大，為0.729，診斷效能最高。

表6 外周血炎癥相關指標及CEA對結直腸癌的診斷價值

3 討 論

惡性腫瘤與炎癥的密切關系在近些年受到廣泛關注。有研究證實，炎性反應產生的細胞因子和趨化因子可能促進腫瘤的發(fā)展和轉移[8]，而腫瘤的侵襲可能對組織產生破壞，導致DNA損傷，加重炎性反應[9]。因此，外周血炎癥相關指標的變化對腫瘤的診斷、分期及預后判斷意義重大。PLR、NLR、MLR檢測相對方便，由于是兩種不同細胞的比值，比單個指標能更好地反映體內炎性反應失衡情況，且更具穩(wěn)定性，因此預測價值較高。它們均已被證實與結直腸癌臨床特征和預后判斷有一定的相關性[10-11]。本研究對PLR、NLR、MLR及CEA與結直腸癌的關系進行了研究。

本研究結果顯示，相較于健康組及結直腸息肉組，結直腸癌組的PLR上升，且在N1、N2期及M1期升高尤為明顯，因此在臨床Ⅲ期、Ⅳ期患者中升高趨勢更為明顯。有研究表明，結直腸癌組的慢性失血和腫瘤細胞分泌的血小板生成因子會導致血小板上升[12]，而活化血小板又能分泌系列促腫瘤生長因子，包括轉化生長因子-β(TGF-β)、血管內皮生長因子(VEGF)等，從而促進腫瘤血管生成、協助腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視、促進局部轉移和擴散[13-14]。與此相反，淋巴細胞作為腫瘤防御的關鍵因素在癌癥患者體內受到抑制[15]。以上因素可能是導致PLR在結直腸癌患者中升高，且在發(fā)生區(qū)域淋巴結轉移和遠處轉移的中晚期患者中升高更為明顯的內在原因。本研究結果還顯示，結直腸癌組的NLR相較于健康組和結直腸息肉組的明顯升高，在M1期中升高最為明顯。這可能與中性粒細胞產生的細胞因子影響腫瘤微環(huán)境，促進腫瘤細胞的遠處轉移有關[16-17]。單核細胞也是發(fā)揮腫瘤免疫的重要細胞，有報道指出，MLR與結直腸癌的病理分期及預后有關[18]。但本研究的結果提示,結直腸癌患者MLR雖升高，但相比于PLR和NLR，其變化顯著性較低，與文獻[18]研究結論稍有不同。這可能與樣本收集的偏差等因素有關，還需要進一步擴大樣本量進行的多中心聯合研究闡明。CEA作為診斷結直腸癌效果較為確切的血清腫瘤標志物，其水平與分期密切相關，在晚期患者中升高更為明顯[19]，本研究的結果再次證實了這一點。

相關性分析結果顯示，PLR、NLR、MLR三者兩兩相關，提示腫瘤患者的炎癥失衡是全身性系統反應，而不僅是單個指標的異常。而PLR也顯現出了與CEA的弱相關性，提示PLR與CEA同樣具有較高診斷價值，但其協同變化趨勢是否有機制上的必然性還需要進一步的基礎研究證實。運用ROC曲線分析這些指標對結直腸癌的診斷價值，結果顯示，CEA單獨應用時雖然特異度較高，達到了91.2%，但靈敏度太低(41.2%)的缺陷限制了其診斷價值(AUC=0.682)。而炎癥相關指標雖靈敏度更高，但特異度不如CEA，這可能是炎癥指標受其他干擾因素(如高血壓等代謝性疾病，吸煙飲酒等生活習慣)影響較大的原因導致[20-21]。當使用炎癥相關指標聯合CEA用于診斷結直腸癌時，由于綜合了二者的優(yōu)點，診斷效能得到提升。這些組合指標中，診斷效能從高到低依次是：PLR、NLR、CEA三者聯合，PLR、NLR、MLR、CEA四者聯合，PLR、CEA二者聯合，CEA，PLR，PLR、NLR、MLR三者聯合，NLR，MLR。PLR、NLR和CEA三者聯合診斷結直腸癌的AUC最大，為0.729，是診斷結直腸癌較好的指標。以上結果表明部分外周血炎癥指標聯合CEA可以提高結直腸癌的診斷效率，臨床應用價值更高。

綜上所述，本研究闡明了外周血炎癥相關指標PLR、NLR、MLR及CEA在結直腸癌患者中的變化情況、與病理和臨床分期的關系、指標之間的相關性，以及聯合運用對結直腸癌的診斷價值，可為結直腸癌的診斷、治療和預后評估提供一定的參考。但同時，由于本中心為回顧性研究，且樣本量有限，因此未來還需要進行多中心、大樣本和前瞻性研究。