類風濕關節炎滑膜中PGC-1β的表達水平及其臨床意義

宋 良 吳東霞 李修玲

湖南省懷化市第一人民醫院風濕免疫科 418000

類風濕關節炎(Rheumatoid arthritis，RA)是以侵蝕性關節炎為主要癥狀的自身免疫病，其病理基礎是滑膜炎，而滑膜炎是骨及軟骨發生侵蝕破壞的重要因素[1]。過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子(Peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator，PGC)-1β是種多功能的轉錄調節因子，參與了多個生物學過程，例如線粒體的合成、炎癥反應及細胞分化等[2]。有基礎研究[3]發現，PGC-1β能夠誘導小鼠單核巨噬細胞向破骨細胞分化及活化；也有臨床研究[4]顯示，相比于骨關節炎患者，PGC-1β在RA患者中的表達水平明顯增高。目前，關于RA患者滑膜中PGC-1β表達水平上調的臨床意義方面的研究報道很少見?；诖?，筆者通過探討RA患者滑膜組織中PGC-1β表達水平與疾病活動情況及影像學關節破壞情況的相關性，以期為臨床提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續性納入2020年1—12月在我院住院治療的90例RA患者，男40例，女50例，年齡38～68(52.17±4.22)歲，病程12～115(64.58±10.70)個月，78例(86.67%)患者類風濕因子(RF)陽性，血沉(ESR)為(45.22±3.53)mm/h，C反應蛋白(CRP)為(21.25±2.35)mg/L，基于CRP的28個關節疾病活動度評分(DAS28-CRP)為(5.89±0.69)分，改良Sharp評分(mTSS)為(21.53±4.30)分，關節間隙狹窄評分為(9.44±1.50)分，關節侵蝕評分為(13.28±2.37)分。本研究經過醫學倫理審查，患者均知情同意。

1.2 納入及排除標準 (1)納入標準：①RA的診斷符合《2018中國類風濕關節炎診療指南》[5]；②患者年齡≥18歲；③臨床資料完整；④患者的診療依從性較好；⑤近1個月未使用激素或抗風濕藥物。(2)排除標準：①伴有嚴重心血管、呼吸、血液及肝腎系統等疾??；②伴有感染、惡性腫瘤、代謝性疾病等；③意識障礙或精神異常者；④妊娠期及哺乳期人群。

1.3 免疫組化法檢測滑膜組織中PGC-1β的表達 行滑膜活檢術，取膝關節滑膜組織，經過固定、脫水及包埋后連續切片，然后進行HE染色及免疫組化染色。采用免疫組化檢測滑膜組織中PGC-1β陽性細胞占滑膜總細胞數的比例，包括滑膜襯里層及襯里下層PGC-1β陽性細胞比例。

1.4 疾病活動指標與影像學關節破壞指標的測量 (1)疾病活動指標：ESR、CRP、DAS28-CRP評分；采用血沉儀檢測患者的ESR水平；采用酶聯免疫吸附試驗測定患者的血清ESR水平；DAS28-CRP評分是評估RA患者疾病活動度的常用方法，RA緩解期：DAS28-CRP評分<2.6分，RA低度活動期：2.6分≤DAS28-CRP評分<3.2分，RA中度活動期：3.2分≤DAS28-CRP評分≤5.1分，RA高度活動期DAS28-CRP評分>5.1分。(2)影像學關節破壞指標：對患者雙手進行X線檢查，以手及腕部的27個部位作為評分點，進行mTSS評分、關節間隙狹窄評分、關節侵蝕評分；關節侵蝕評分：骨侵蝕為0分，廣泛骨侵蝕和丟失為5分，介于兩者之間為2～4分；關節間隙狹窄：無狹窄為0分，局部狹窄1分，彌漫狹窄但面積<50%為2分，彌漫狹窄、面積>50%為3分，強直為4分；mTSS評分為關節間隙狹窄評分與關節侵蝕評分之和。

2 結果

2.1 滑膜中PGC-1β的表達情況 RA患者滑膜組織中PGC-1β陽性細胞比例為(83.57±6.33)%，其中滑膜襯里層的PGC-1β陽性細胞比例為(77.90±4.15)%，滑膜襯里下層PGC-1β陽性細胞比例為(86.75±8.40)%。見圖1。

圖1 PGC-1β在RA患者滑膜襯里層及襯里下層細胞中的表達情況

2.2 PGC-1β表達水平與疾病活動指標及影像學關節破壞指標的相關性 RA患者滑膜組織中PGC-1β表達水平與ESR、CRP、mTSS評分、關節間隙狹窄評分及關節侵蝕評分呈明顯正相關(P<0.05)，與DAS28-CRP評分無明顯相關性(P>0.05)。見表1。

表1 RA患者滑膜組織中PGC-1β表達水平與疾病活動指標及影像學關節破壞指標的相關性

3 討論

慢性滑膜炎是RA的主要病理特征，滑膜襯里層及襯里下層出現炎癥細胞浸潤是主要病理表現。早期的研究[6]發現，RA患者滑膜組織中單核—巨噬細胞在炎癥反應及關節軟骨破壞的病理生理過程中扮演者重要的角色。RA滑膜組織中的單核—巨噬細胞不僅能夠分泌腫瘤壞死因子-α、白介素-6等促炎因子，還可分泌炎性趨化因子，導致炎癥反應的發生。除此之外，在巨噬細胞集落刺激因子及NF-κB受體活化因子的共同作用下，單核—巨噬細胞能夠融合成為破骨細胞，在促炎細胞因子的作用下增加骨吸收能力，導致骨關節發生破壞[7]。有研究[8]顯示RA患者滑膜組織中CD68+巨噬細胞數量與疾病活動情況呈正相關。但是目前關于RA患者滑膜組織中單核—巨噬細胞向破骨細胞進行分化的具體機制還不清楚。

PGC-1β是一種共激活轉錄因子，在細胞因子信號轉導中起到核心作用。有研究[9]顯示，下調RA成纖維樣滑膜細胞中PGC-1β的表達能夠通過對NF-κB等信號通路的磷酸化水平進行抑制，從而對炎癥因子的產生進行抑制，提示PGC-1β有可能作為調控RA炎癥的新靶點。本文發現，PGC-1β在RA患者滑膜滑襯里層及襯里下層均有不同程度的表達，而滑膜組織中PGC-1β表達水平與ESR、CRP呈明顯正相關，提示PGC-1β可能參與了RA炎癥反應過程，并且具有重要作用。動物實驗[10]顯示，條件敲除造血細胞PGC-1β的小鼠股骨骨量明顯增高，提示PGC-1β可能參與了骨吸收的調控過程；體外實驗[11]還顯示，小鼠骨髓細胞轉鐵蛋白的缺失能夠對巨噬細胞的增殖進行刺激，增高 PGC-1β的表達，從而促進破骨細胞的形成。本文結果顯示，RA患者滑膜組織中PGC-1β表達水平與mTSS評分、關節間隙狹窄評分及關節侵蝕評分呈明顯正相關，提示PGC-1β可能在RA患者關節骨破壞的過程中扮演著重要的角色。

綜上所述，RA患者滑膜組織中PGC-1β與全身炎癥反應及關節破壞存在密切關系，可能參與了全身炎癥反應及關節破壞過程，但是具體機制還需進行深入研究。