仙靈骨葆膠囊使用后肝功能異常的相關(guān)影響因素分析

歐陽燕婷 何杏儀 陳麗敏 譚志濱 黃景勝 劉思蘊 吳桂文 吳端儀

廣州中醫(yī)藥大學順德醫(yī)院,廣東省佛山市 528300

仙靈骨葆膠囊是由骨傷科名家時光達教授根據(jù)自己的臨床經(jīng)驗及苗族民間驗方，采用現(xiàn)代藥物研制手段制成的中成藥，選定淫羊藿、續(xù)斷、丹參、知母、補骨脂、地黃共6味中藥為成藥組成成分，起到滋補肝腎、活血通絡、強筋壯骨的功效，主要用于骨質(zhì)疏松、骨折、骨性關(guān)節(jié)炎等多種骨傷科疾病的治療[1]。近年來國內(nèi)出現(xiàn)多起仙靈骨葆膠囊導致急性肝損傷的藥品不良反應事件，導致其臨床應用受到嚴重影響[2-4]。2016年12月—2017年1月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)發(fā)布公告，提示公眾注意仙靈骨葆膠囊引起肝損傷的風險，并將該藥轉(zhuǎn)為處方藥使用[5]。廣州中醫(yī)藥大學順德醫(yī)院(以下簡稱“我院”)在2020年使用仙靈骨葆膠囊的住院患者共253例，其中有用藥前1個月內(nèi)肝功能正常且用藥后復查肝功異常的病例共57例。現(xiàn)回顧性分析57個病例的診斷、合并用藥等相關(guān)信息，為三甲中醫(yī)院使用仙靈骨葆膠囊，減少肝功能異常的不良反應發(fā)生提供借鑒，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 通過醫(yī)院信息系統(tǒng)調(diào)取2020年全年于我院住院期間使用仙靈骨葆膠囊的病例數(shù)據(jù)。將使用仙靈骨葆膠囊前肝功正常，使用后肝功能復查正常的患者作為復查肝功能正常組，使用仙靈骨葆膠囊前肝功正常，使用后肝功能復查異常的患者作為復查肝功能異常組。復查正常組39例，男12例，平均年齡57.6歲，女27例，平均年齡67歲。復查肝功能異常組18例，男9例，平均年齡54.7歲，女9例，平均年齡74.6歲。年齡方面，兩組男性患者平均年齡相仿，復查異常組女性平均年齡比復查正常組女性平均年齡大7.6歲。

1.2 方法 應用Excel 2007、WPS等辦公軟件，對病例的肝功能檢查信息、一般信息、診斷信息、用藥情況進行統(tǒng)計分析。并對用藥前肝功正常，用藥后1個月內(nèi)有肝功能檢測異常的病例進行相關(guān)因素對比分析。

1.3 肝功能檢測指標 堿性磷酸酶(正常參考值38～126U/L)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(正常參考值15～40IU/L)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(正常參考值9～50IU/L)、γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶(正常參考值10～60IU/L)、總膽紅素(正常參考值3.44～25.40μmol/L)

2 結(jié)果

2.1 診斷情況 復查肝功能正常組的中醫(yī)診斷證型以肝腎不足、氣滯血瘀為主，復查肝功能異常組的中醫(yī)診斷證型以氣滯血瘀、瘀血痹阻為主。兩組病例西醫(yī)診斷最多的均為骨質(zhì)疏松，其次為原發(fā)性雙側(cè)膝關(guān)節(jié)病。合并西醫(yī)診斷最多的均為高血壓。結(jié)果見表1～3。

表1 中醫(yī)證型情況[n(%)]

表2 相關(guān)西醫(yī)診斷情況[n(%)]

表3 合并疾病西醫(yī)診斷情況[n(%)]

2.2 用藥情況 57例患者中，每日用藥均為2次，無論復查肝功能正常組還是異常組，服用仙靈骨葆膠囊的單次劑量絕大多數(shù)為1.5g，見表4。復查肝功能異常組在使用仙靈骨葆膠囊期間，合并使用湯劑的病例數(shù)占比為83.33%(15/18)，較復查肝功能正常組的51.28%(20/39)多。復查肝功能正常組的中藥湯劑中補益類中藥使用頻率較多，復查肝功異常組活血通絡類中藥使用頻率較多，見圖1～2。復查肝功能正常組和復查肝功能異常組西成藥均以合用碳酸鈣D3片、骨化三醇、雷貝拉唑鈉腸溶膠囊為多，見表5。

表4 仙靈骨葆膠囊用藥情況[n(%)]

表5 仙靈骨葆膠囊合并使用西成藥情況[n(%)]

圖1 合并使用中藥飲片的用藥頻率

3 討論

仙靈骨葆膠囊說明書要求有肝病史或肝生化指標異常者禁用，并提醒注意用藥期間應定期檢測肝生化指標。臨床有服用仙靈骨葆膠囊發(fā)生嚴重肝損傷的報道[6]，且原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了第72期藥品不良反應的信息通報，警惕仙靈骨葆口服劑引起的肝損傷危險[7]。從表1可見，253個住院期間使用仙靈骨葆的病例中，42例用藥前肝功能檢查異常，其中39例用藥后沒有檢測肝功能。提示臨床醫(yī)生使用仙靈骨葆膠囊，并未重視其使用期間的肝功能檢查，臨床藥師需要加強用藥監(jiān)護，并及時與臨床醫(yī)生溝通。

圖2 合并使用中藥飲片的平均劑量

藺紅偉等通過體外實驗，初步判斷仙靈骨葆處方中造成肝毒性的主要是淫羊藿和補骨脂[8]。有文獻報道仙靈骨葆膠囊聯(lián)合使用頻率較高的中成藥如丹參注射液、丹參酮、丹紅注射液、根痛平?jīng)_劑、三七膠囊等，都屬于活血化瘀類藥物，在聯(lián)合應用這些藥物進行治療時，雖然這些藥物的治法治則、藥性功效與之存在相似之處，但部分藥物缺乏證據(jù)支持聯(lián)合用藥存在的收益大于風險[9]。關(guān)于仙靈骨葆膠囊聯(lián)合使用中藥飲片對肝功能的影響暫未見報道。本研究通過分析發(fā)現(xiàn)，復查肝功能正常組及異常組的主要西醫(yī)診斷、主要合并使用西成藥相似。復查肝功能正常組的中醫(yī)診斷證型以肝腎不足、氣滯血瘀為主，合并使用中藥湯劑中補益類中藥使用頻率較多，而復查肝功能異常組的中醫(yī)診斷證型以氣滯血瘀、瘀血痹阻為主，合并使用中藥湯劑中活血通絡類中藥使用頻率較多。兩組的中藥湯劑與中醫(yī)證型診斷相符，但各中藥飲片的用藥頻次與劑量不同:肝功能異常組赤芍、丹參、黑老虎根、三七、生地黃用藥頻率較高、用藥劑量較大，不能排除這些中藥飲片與仙靈骨葆膠囊聯(lián)合應用引起肝功能異常的相關(guān)性，需要進一步的分析與探討。

本研究及分析存在不足。首先，多種生化指標聯(lián)合檢驗方法在當前肝臟疾病的診療方面得到了廣泛應用。轉(zhuǎn)氨酶和轉(zhuǎn)肽酶是肝臟中的功能酶類，在正常人體中的含量較低，而肝細胞承擔著攝取、結(jié)合、排泄膽紅素的重要功能，因此 ALT、AST、ALP、GGT 和膽紅素類的檢測結(jié)果是臨床判斷肝功能和診斷肝膽疾病的重要參考指標[10]。但本研究中部分患者的肝功能檢查項目不盡相同，ALT、AST、ALP、GGT 和膽紅素5個指標并不全有監(jiān)測，僅根據(jù)其所做肝功能檢查是否異常進行分組，數(shù)據(jù)可能會有所偏倚。其次,本研究并沒有對門診病例數(shù)據(jù)進行分析，253個住院病例中，大部分有用藥前1個月內(nèi)(包括開始用藥第1天)的肝功能檢查，但用藥后只有24.11%的患者復查肝功，可能是因為住院患者一般入院檢查有肝功能檢查項目。因此本研究分析結(jié)果不能全面代表臨床上仙靈骨葆膠囊常規(guī)使用情況，后續(xù)的臨床隊列研究不僅需要擴大人群，還需要規(guī)范病例分組，并且在病例診斷中應用 RUCAM 因果關(guān)系評價，從而減少研究誤差。

綜上所述，根據(jù)分析病例相關(guān)因素，使用仙靈骨葆膠囊后肝功能異常的患者，聯(lián)合使用的赤芍、丹參、黑老虎根、三七、生地黃用藥頻率較高、用藥劑量較大，這些中藥飲片與仙靈骨葆膠囊聯(lián)合應用可能會引起肝功能異常，但仍需要進一步的分析與探討。