四妙散加減治療急性痛風性關節炎對凝血指標影響的臨床研究

景嶸月，徐蕾，徐長松，徐媚媚，郭亮，陳月月

(南京中醫藥大學附屬南京中醫院，江蘇 南京 210000)

痛風性關節炎(gouty arthritis,GA)是由于嘌呤類物質代謝障礙引起的一種晶體性關節炎，常以高尿酸血癥(hyperuricemia,HUA)為發病基礎。在GA急性發作期，以單關節紅腫熱痛為主要臨床表現，后期痛風石大量沉積引起關節破壞、痛風性腎病等，嚴重影響患者生活質量。痛風性關節炎屬于中醫“痹證”“歷節”等范疇，急性發作期以濕熱蘊結證多見，常以四妙散加減以清熱利濕為主。近年來研究指出，GA 急性發作期存在凝血指標的異常，主要表現為纖維蛋白原(fibrinogen，FBG)、D-二聚體(D-dimer，D-D)以及血小板(blood platelet,PLT)的上升。四妙散出自清代張秉成所著《成方便讀》，由黃檗、蒼術、薏苡仁、牛膝四味組成，其中蒼術燥濕健脾，黃檗燥濕清熱、解毒瀉火，薏苡仁健脾滲濕、清熱利水，牛膝補肝腎、強筋骨又逐瘀通經、引血下行，諸藥相伍以清熱利濕、除痹止痛。臨床上主要用于治療濕熱下注所致足膝紅腫、筋骨疼痛，尤善用于急性痛風性關節炎之濕熱痹阻證。因此，本研究旨在觀察四妙散加減治療在急性痛風性關節炎對凝血指標的影響，分析報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 于2018 年9月至2020年2月在南京中醫藥大學附屬南京中醫院就診的門診及住院GA患者中，選取急性發作期濕熱蘊結證 32例，分為對照組15例、治療組17例，另選取GA間歇期患者12例，設為間歇期對照組，3組均為男性，年齡21～67歲，病程0～20年。對照組平均年齡(40.73±11.67)歲，平均病程(6.13±5.91)年，治療組平均年齡(44.12±12.86)歲，平均病程(5.82±6.01)年，間歇期對照組平均年齡(43.08±12.77)歲，平均病程(5.00±5.44)年。3組患者在年齡、性別、病程方面無統計學差異(P>0.05)。治療過程中和治療后均未發生不良反應。

1.2 相關標準

1.2.1 西醫診斷標準 按照 1977 年美國風濕病學會(ACR)發布的GA診斷標準[1]。

1.2.2 中醫證型標準 按照國家中醫藥管理局《中醫病證診斷療效標準》痛風濕熱蘊結證的診斷標準[2]：局部關節紅腫熱痛，發病急驟，病及一個或多個關節，多兼有發熱、惡風、口渴、煩悶不安或頭痛汗出，小便短黃，舌紅苔黃或黃膩，脈弦滑數。

1.2.3 納入標準 ①符合上述西醫診斷標準與中醫證型標準；②患者簽署知情同意書。

1.2.4 排除標準 ①晚期重度關節炎或關節畸形者；②局部皮膚破損者；③合并消化道潰瘍及嚴重消化系統、造血系統、心腦血管疾病、精神疾病等；④妊娠及哺乳期婦女。

1.2.5 評估標準[3]根據《中藥新藥臨床研究指導原則(2002)》分為臨床治愈、顯效、有效及無效。總有效率=(臨床治愈+顯效+有效)/總例數×100%。同時觀察有無不良反應,包括是否有皮膚瘙癢、胃腸道反應等。

表1 1977 年美國風濕病學會(ACR)GA診斷標準

表2 《中藥新藥臨床研究指導原則(2002)》療效評估標準

1.3 方法 3組患者均予低嘌呤飲食，對照組給予依托考昔120 mg·d-1口服、青鵬軟膏外用，治療組在對照組用藥基礎上加用四妙散加減口服。具體方為：蒼術10 g，黃檗6 g，炒薏苡仁15 g，川牛膝15 g，虎杖15 g，萆薢10 g，玉米須30 g，生甘草6 g。連續用藥7 d。間歇期對照組無須藥物治療。治療組、對照組分別在治療前后檢測以及間歇期對照組檢測、評估指標：①血常規指標：血小板計數、平均血小板體積、平均血小板分布寬度[平均血小板體積與血小板計數的比值(mean platelet volume to platelet count ratio，MPR)]、平均血小板分布寬度與血小板計數的比值(platelet distribution width to platelet count ratio，PPR)；②凝血指標，包括FBG、D-D；③炎癥指標：C-反應蛋白(C-reaction protein，CRP)、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)；④肝腎功能；⑤關節腫痛緩解時間。

2 統計分析

所有統計分析均采用SPSS統計軟件進行，采用獨立樣本t檢驗，數據以均數±標準差表示，以P<0.05為差異有統計學意義。

3 結果

GA急性發作期治療前，治療組和對照組相比，在PLT、MPR、FBG、D-D、CRP、ESR無統計學差異(P>0.05)；治療組和間歇期對照組相比，在PLT、MPR、FBG、D-D、CRP、ESR方面差異有統計學意義(P<0.01)；間歇期對照組和對照組相比，在PLT、MPR、FBG、D-D、CRP、ESR方面有差異有統計學意義(P<0.01)。

表3 GA急性發作期治療前凝血指標、炎癥指標分析

GA急性發作期治療后，治療組和對照組在PLT、MPR、FBG差異有統計學意義(P<0.01)，在關節腫痛緩解時間方面差異有統計學意義(P<0.05)，在D-D、CRP、ESR方面差異無統計學意義(P>0.05)；治療組和間歇期對照組在PPR、CRP差異有統計學意義(P<0.01)，在PLT、MPR、FBG、D-D、ESR方面差異無統計學意義(P>0.05)；對照組和間歇期對照組在PLT、MPR、PPR、FBG、CRP、ESR差異有統計學意義(P<0.01)，在D-D差異無統計學意義(P>0.05)。

表4 GA急性發作期治療后凝血指標、炎癥指標、關節腫痛情況分析

本研究中，對照組共15例，其中臨床治愈10例，顯效4例，有效1例，無效0例；治療組共17例，其中臨床治愈15例，顯效2例，有效和無效0例，兩組總有效率均為100%。

4 討論

GA是因嘌呤代謝異常所致尿酸鈉鹽結晶在關節軟組織沉積所引起的以關節炎為主要癥狀的一種疾病。在急性發作期，關節出現紅、腫、熱、痛等表現,與中醫“痹證”之“濕熱蘊結證”相符。傳統的痛風急性期和間歇期主要根據患者臨床表現及ESR、CRP水平相鑒別，但本病臨床表現常常不典型，ESR、CRP水平極易受其他因素影響，致急性發作期和間歇期難以區分，進而影響痛風規范化治療。

在GA急性發作期[4-5]，血小板可溶性糖蛋白Ⅵ水平升高，提示PLT參與了炎癥反應；在炎癥通路激活過程中，炎癥因子如IL-1α、IL-1β 等誘導促血小板生成素的產生，進一步升高血小板水平，同時炎癥因子亦可促使巨核細胞釋放更多的血小板。本研究中，GA急性發作期治療前，治療組、對照組與間歇期對照組相比，PLT均升高且有統計學差異；同時，本研究中GA急性發作期MPR、PPR低于間歇期，這與此前盧嵐等[6]研究結果相符，提示MPR、PPR可作為痛風臨床急性期與間歇期的鑒別指標，這對于痛風規范化治療有重要意義。微血管損傷是GA 的病變基礎，血管受損形成血栓，而血栓主要成分為纖維蛋白，FBG水解則產生D-D。本研究證實GA 患者急性發作期FBG和D-D上升明顯，提示 GA 急性發作期患者處于高凝狀態，而ESR、CRP 等炎癥指標亦有不同程度升高，表明凝血指標、炎癥指標及本病之間存在相關性，凝血功能異常與GA 活動度有關。

“濕、熱、痰、瘀”為GA急性發作期常見病理因素，患者多嗜食肥甘厚膩，久而阻礙脾主運化，或兼外感濕邪，水液代謝失常聚而生痰，濕痰痹阻經脈、血行不暢致瘀，濕痰郁久或瘀血痹阻不通則化熱，出現急性期紅、腫、熱、痛等表現。現代基礎研究表明[7-10]，四妙散中蒼術、黃檗均有抗炎作用，牛膝有抗炎、擴張下肢血管、調節免疫等作用，薏苡仁具有抗凝血、抗炎等作用。從中藥成分-靶點-信號通路網絡的研究中發現，槲皮素、山柰酚、漢黃芩素、小檗堿等自由度在本方中最高[11]，其中槲皮素能抑制單鈉尿酸鹽誘導的機械性痛覺過敏，抑制白細胞募集以及炎癥因子如腫瘤壞死因子α、IL-1β的產生，抑制炎癥反應[12]；漢黃芩素能抑制誘導型一氧化氮合酶以及環氧合酶-2從而減少NO和前列腺素E2的產生，發揮抗炎作用[13]；山柰酚可抑制黃嘌呤氧化酶活性以降低高尿酸血癥小鼠的血尿酸水平[14]；小檗堿可通過抑制NLRP3炎癥小體和炎癥細胞因子減輕炎癥[15]等等。本研究發現，在GA急性發作期治療后，與對照組相比，加用四妙散加減的治療組關節腫痛緩解時間更短，表明了此方良好的抑制炎癥作用，同時治療組PLT、MPR、FBG較對照組有統計學差異，證實此方對急性痛風性關節炎凝血指標具有一定的影響作用。

結合本研究結果證實，FBG、D-D、PLT以及MPR、PPR等凝血指標對急性痛風性關節炎有很大提示作用，臨床上應加強對 GA 患者凝血指標的關注，治療時也應兼顧改善患者的高凝狀態；四妙散加減有助于降低PLT、MPR、FBG等凝血指標，亦有助于縮短關節腫痛緩解時間，可加強緩解GA急性發作期癥狀，因此急性痛風性關節炎可辨證選用此方有利于本病的治療。