1120例藥品不良反應/事件的發生特點與轉歸分析

林茂,劉敏惠,陳崇澤,戴亨紛

(1.福州市長樂區醫院藥學部，福建 福州350200；2福建醫科大學附屬福州市第一醫院藥學部，福建 福州350009)

近年來隨著新藥應用不斷增加，治療方法的復雜性不斷提高，人口老齡化和多發病率上升，藥物不良反應/事件(ADR/ADE)仍然是當代醫療所面臨的一個嚴峻挑戰，并且是計劃外住院和死亡的主要原因[1]。藥物不良反應(adverse drug reaction,ADR)是指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應[2]，藥物不良事件(adverse drug events,ADE)是指患者使用藥品出現的任何不利的醫學事件且不一定與此治療存在因果關系[3]。本文旨在通過回顧性分析某院1 120例ADR/ADE報告，探索其發生和轉歸的規律和特點，減少嚴重ADR/ADE的發生及其對患者造成的損害，以期為臨床制定藥物治療方案和完善ADR/ADE的救治措施提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 搜集福州市長樂區醫院2018年1月至2019年12月成功上報國家藥品不良反應監測中心的案例，根據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》中的藥品不良反應/事件關聯性標準[2]，入選時剔除“待評價”“可能無關”“無法評價”的報告，僅保留關聯性評價為“肯定”“很可能”及“可能”的案例合計1 120例。

1.2 方法及分類標準 整理發生ADR/ADE患者的臨床資料，根據《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》(2015年版)對懷疑藥品名稱和分類進行規范化處理[4]，并根據《藥品不良反應術語使用指南》(2016年版)對ADR/ADE的名稱和累及的系統/器官分類進行標準化[5]，應用Excel對患者的年齡、性別、體重、報告類型、藥品種類、給藥途徑、ADR/ADE累及的系統/器官、臨床轉歸情況等數據進行記錄。

1.3 統計學處理 使用SPSS 18.0對獲取的臨床數據進行描述性統計分析。使用Kolmogorov-Smirnov檢驗樣本正態性，計量資料符合正態分布者用mean±SD表示，不符合正態分布者用M(Q1,Q3)表示；計數資料采用構成比及率進行描述。計數資料組間比較通過建立R×C列聯表進行卡方檢驗，涉及有序變量的相關性采用Mann-Whitney U檢驗，并計算其95%置信區間。

2 結果

2.1 ADR/ADE報告特點 2018年至2019年共收集ADR/ADE合計1 120例，報告類型分布見表1。其中新的和嚴重的報告數合計989例(占88.30%)。新的與已知的ADR/ADE報告嚴重程度有顯著差異(Z=-5.319，P=0.00<0.05)，已知的ADR/ADE對患者造成的損害較嚴重。

表1 報告類型分布

2.2 患者性別、年齡與體重 1 120例中男性共620例，占55.36%，女性500例，占44.64%，男女比為1.24∶1，嚴重與一般ADR/ADE和性別無顯著相關(χ2=3.179，P=0.075>0.05)。患者平均年齡(65.17±19.34)歲，平均體重(59.37±12.24)kg。嚴重與一般ADR/ADE患者體重無顯著差異(Z=-1.112，P=0.266>0.05)，但兩種類型患者年齡存在顯著差異(Z=-3.954，P=0.00<0.05)，嚴重ADR/ADE患者年齡(平均秩579.04)比一般患者年齡(平均秩484.66)大。年齡、性別與ADR/ADE類型分布見表2。

表2不同年齡段中性別及ADR/ADE類型分布

2.3 給藥途徑 本調查共涉及12種給藥途徑，以口服和靜脈滴注為主，合計998例(占89.11%)。口服與靜脈輸液引起的ADR/ADE類型具有顯著差異(χ2=52.192，P=0.000<0.05)，口服所引起的嚴重ADR/ADE比例較高，見表3。

表3 給藥途徑及報告類型

2.4 引發ADR/ADE藥品種類 1 120例報告中，歸為18個藥品種類共448個品種(見表4)。抗感染藥物的總例數257例居首位，但嚴重ADR/ADE構成比僅占69.26%，非抗感染藥物為83.66%，差異具有統計學意義(χ2=26.018，P=0.000<0.05)；內分泌系統用藥嚴重比最高，為92.31%，與其他類別藥物差異顯著(χ2=14.832，P=0.000<0.05)。

表4 引發ADR/ADE藥品種類分布

2.5 ADR/ADE累及器官/系統及臨床表現 1 120例中，共涉及20個器官/系統，報告數最多的是代謝及營養疾病249例(占22.23%)，主要表現有電解質異常、低血糖(昏迷)等；其次是肝膽疾病178例(占15.89%)，主要表現有肝功能異常、肝細胞損傷、黃疸等；血管，凝血及出血疾病170例(占15.18%)位居第三，主要表現有凝血障礙、血小板減少、非特異性出血等。胃腸疾病共136例(占12.14%)，表現為消化性潰瘍、胃腸道出血、嘔吐等。血液系統疾病116例(占10.36%)，主要表現有白細胞減少癥、粒細胞減少、骨髓抑制等。

2.6 ADR/ADE的處置轉歸情況 1 120例中轉歸情況不詳共58例，剩余1 062例中，痊愈407例，占38.32%；好轉592例，占55.74%；未好轉63例，占5.93%。不同處置方式與好轉率(包括痊愈和好轉)存在顯著差異(Fisher精確檢驗χ2=100.508，P=0.000<0.05)，其中除“未處理”外，其他3種處置方式的好轉率無顯著差異(χ2=0.843，P=0.656>0.05)，具體見表5。

表5 不同處置方式及其轉歸

2.7 ADR/ADE潛伏期和恢復期 定義潛伏期為用藥開始到發生ADR/ADE的時間，恢復期為干預開始到痊愈/好轉所經過的時間，以藥品種類分組的潛伏期和恢復期均不符合正態分布(P<0.05)，平均潛伏期為7 d，恢復期為1 d，見表6。不同藥品種類間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗，結果顯示不同種類藥品潛伏期不完全一致(H=285.027，P=0.000<0.05)，不同藥品間恢復期也不完全一致(H=189.782，P=0.000<0.05)，差異具有統計學意義。不同處置方式恢復期具有顯著差異(H=88.367，P=0.000<0.05)，未處理恢復期最短，僅對癥治療其次(見表6)。

表6 ADR/ADE的潛伏期和恢復期

3 討論

3.1 報告特點 2020年國家不良反應監測年度報告顯示新的和嚴重的ADR/ADE占同期報告總數的30.20%[6]，而本調查中新的和嚴重的報告占88.30%，具有警戒信號意義的報告數較多。嚴重的ADR/ADE以已知的居多，損害情形以“導致其他重要醫學事件”為主，按《藥品不良反應報告和監測管理辦法》定義，該類情形表示如果不進行治療可能導致死亡、危及生命、永久傷殘或器官功能損害、住院或住院時間延長等嚴重結果[2]。因此醫務人員應熟悉已知、常見的ADR/ADE，在發生早期力求準確判斷并處理，以減少更嚴重ADR/ADE的發生。

3.2 人群特點 本報告男性患者偏多，與本省文獻報道一致[7]，但與國家不良反應監測年度報告中女性患者占比較高的結果不一致[6]，可能原因為本地區男女比例高于全國平均水平有一定相關[8]。本研究患者體重較為均衡，因此未見到體重與ADR/ADE發生規律之間存在有意義的規律。從年齡來看以老年患者為主，也是嚴重ADR/ADE發生的主要人群。老年患者生理機能減退，藥物代謝緩慢，再加上多數患者伴多種基礎疾病，聯合用藥種類較多，可能還服用保健品，增加藥物相互作用的概率。

3.3 用藥特點 國家不良反應監測年度報告中口服給藥僅占34.40%，通常認為口服給藥是相對安全的給藥途徑，“能口服給藥的不選用注射給藥”[6]，而我院口服藥引起的ADR/ADE占55.71%居首位，嚴重病例構成比相對靜脈滴注途徑高。造成偏差的可能原因之一為不良反應自發呈報系統的局限性，醫務人員偏向上報某些易于觀察的ADR/ADE(可能偏向嚴重的)，對于癥狀隱蔽的病例上報較少；原因之二，是近幾年全國各地加強了門診輸液的管理，我院也落實了停止門診輸液政策，從而一定程度上降低了輸液相關ADR/ADE。從口服用藥本身安全性來說，老年患者對藥物依從性較差、不規律服藥、口服高危藥品等原因都可能導致口服不良反應病例數增加。例如，降糖藥導致低血糖、低血糖昏迷共123例(占10.98%)，也是造成內分泌系統藥物嚴重病例構成比最高的原因之一；華法林為本報告中最高頻的藥品，共68例(占6.07%)，以凝血障礙最常見。因此針對老年患者，尤其要遵守從小劑量開始用藥，劑型選擇上優先選擇長效劑型，減少給藥次數避免血藥濃度波動過大。醫師臨床工作中應加強對使用華法林患者的評估，對依從性差的老年人謹慎使用華法林[9]。藥師也可通過實施用藥教育減少相關ADR/ADE的發生[10]。

抗感染藥物由于品種多、臨床應用廣泛、存在濫用情況等原因，導致其ADR/ADE報告數一直居于首位[6]。本報告顯示雖然抗感染藥物引起的病例數最多，但其嚴重報告占比較低，一般病例數占比較高，可能是由于醫務人員對抗感染藥物所致一般ADE/ADE的重視程度較其他種類更高。抗感染藥涉及各個器官/系統，導致的肝膽疾病、血液系統疾病、凝血疾病最為常見，多為檢驗指標異常，具有較容易發現、鑒別等特點，臨床醫師在診療過程中發現后會及時通知藥師收集報告。臨床醫師、藥師在治療中應密切關注使用抗感染藥物后相應指標變化，以求早發現早治療，有效減少嚴重病例的發生。

3.4 潛伏期和轉歸 我院所收集ADR/ADE報告較完整，尤其是發生過程描述的3個重要時間，即“發生時間、采取措施時間、終結時間”，為本研究數據的真實性提供有力保障[11]。本報告顯示藥品潛伏期區間多在3 d至33 d之間，尤以3至7 d最多，最常見的藥品為抗感染藥物，因該類藥物報告數占比較大、療程多為15 d以內，與本報告數據相符。在使用抗感染藥物1 h內應注意觀察患者急性不良反應，尤其是IgE介導的如蕁麻疹、血管性水腫、支氣管痙攣、過敏反應等[12]，治療全程均需要密切監測檢驗指標變化，特別是肝損害潛伏期可達1至3個月[13]。潛伏期大于一年的ADR/ADE主要由心血管系統用藥、內分泌系統用藥等需要長期服用的藥品導致，建議長期用藥的慢病患者定期復查生化指標，發生藥品不良反應時及時調整用藥，減少患者藥源性疾病的發生。多數患者預后良好，經停藥或減量并對癥治療后1至4 d可好轉。部分患者因治療需要未停藥僅采取對癥治療，也有一部分患者僅停藥或減量處理，沒有采取對癥處理。上述3種處置方式好轉率沒有顯著差異，從恢復期來看，僅對癥治療恢復期最短，因為這類患者未達到下一次服藥周期就已好轉，好轉與停藥無關因此歸功于對癥治療，但不能據此認為停藥或減量的恢復時間反而較慢，應當根據實際情況選擇具體的處置措施。雖然存在少數患者未處理自行好轉，好轉時間相對有處置患者也更快，但這些好轉的患者均屬于一般ADR/ADE，而總體好轉率較差。建議在發生嚴重ADR/ADE時，尤其累及全身整體、呼吸系統、循環系統疾病的患者應采取更積極處理，停藥或減量并采取包括對癥藥物治療、吸氧、補液等措施，以期獲得良好預后[14]。

4 結論

通過對我院兩年ADR/ADE發生情況的調查分析，了解到嚴重ADR/ADE常發生于老年患者；降糖藥、華法林等高危口服藥等引起的嚴重ADR/ADE需要引起重視；抗菌藥物由于涉及各科室而大量使用而ADR/ADE頻發。醫師應加強對使用這些藥物患者的評估、監測，選擇合適的劑型和品種，尤其是老年人應給予更多關注，如針對有指征使用華法林的患者，在判斷患者依從性較差、出血風險較高的情況下可替換為新型口服抗凝藥(NOAC)[9]。臨床藥師可針對這些患者采取干預，增加患者依從性、避免ADR/ADE發生和病情加重[15-16]。我們還發現已知的ADR/ADE較新的嚴重，“導致其他重要醫學事件”為最常見損害情形，大多數藥品潛伏期在3至7 d內，在采取措施后可在數小時至3 d好轉，建議醫療機構要加強對醫務人員進行ADR/ADE相關理論知識的培訓，了解已知的各類藥品所引發ADR/ADE的發生特點包括潛伏期、恢復時間，爭取在嚴重ADR/ADE發生時早發現早停藥早治療，避免采取不停藥、不治療，以免ADR/ADE向更嚴重發展。本研究僅對一家綜合醫院通過自發呈報系統收集的ADR/ADE進行匯總分析，因此難免造成部分案例漏報、瞞報等情況，也未統計用藥后未發生ADR/ADE的人數，因此發生例數并不能完全反應風險的高低，本報告結論也不能代表所有醫院的ADR/ADE發生特點和規律，須進一步擴大研究范圍，采取跨醫院數據進行分析，結合用藥頻次研究ADR/ADE的發生率，以求更接近ADR/ADE的實際發生情況，為臨床用藥和監測提供更可靠的依據。