妊娠合并亞臨床性甲狀腺功能減退癥患者血清IGF-1、lipocalin-2水平與甲狀腺激素和母嬰結局的關系

康連風，郭富生，張 瓊

江西省贛州市信豐縣人民醫院產科，江西贛州 341600

甲狀腺功能減退是指因甲狀腺激素合成、分泌異常所致的內分泌紊亂綜合征[1]。亞臨床性甲狀腺功能減退癥(SCH)屬于潛在的甲狀腺功能減退，以往研究證實SCH對患者的心肺功能影響較大，可能導致動脈粥樣硬化疾病、心功能不全等[2]。SCH是妊娠期的常見疾病，妊娠期甲狀腺疾病中約有90%為SCH，發病率較高，嚴重影響母嬰健康[3]。目前妊娠合并SCH主要通過分析甲狀腺激素水平進行診斷，然而由于血液成分會受到多種疾病如缺鐵性貧血、慢性腎炎、正常甲狀腺病態綜合征的影響，根據甲狀腺激素水平診斷可能導致一定的誤診、漏診，因此探尋與妊娠合并SCH相關的特異性生物標志物具有重要意義。胰島素樣生長因子-1(IGF-1)具有促進人體生長的作用，相關研究證實，IGF-1與甲狀腺功能異常密切相關，可能成為判斷甲狀腺疾病進展和轉歸的生物標志物之一[4]。中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白-2(lipocalin-2)也是近來新發現的脂肪細胞因子，可能參與動脈粥樣硬化、胰島素抵抗、內皮功能異常等病理過程[5]，但其與SCH是否有關尚未明確。本研究通過探討妊娠合并SCH患者血清IGF-1、lipocalin-2水平與甲狀腺激素和母嬰結局的關系，以期為該病的臨床防治提供數據支持。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年8月至2020年7月于本院接受治療的妊娠合并SCH患者74例作為觀察組，孕周20～28周，平均(24.63±1.26)周；年齡22～36歲，平均(29.87±2.36)歲；孕次1～3次，平均(2.11±0.48)次；體質量指數(BMI)為20～29 kg/m2，平均(25.48±1.25)kg/m2。納入標準：(1)診斷標準參考《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》[6]；(2)均為單胎妊娠；(3)近3個月內未服用影響甲狀腺功能的藥物；(4)臨床資料完整。排除標準：(1)肝腎功能障礙者；(2)有甲狀腺疾病史或家族疾病史；(3)合并惡性腫瘤者；(4)伴有糖尿病、高血壓或者危重癥疾病者；(5)既往患有下丘腦或者垂體疾病者；(6)伴有血液系統疾病、自身免疫系統疾病及凝血功能障礙者。選取同期來本院體檢的健康孕婦70例作為對照組，孕周21～28周，平均(24.72±1.34)周；年齡21～37歲，平均(29.65±2.74)歲；BMI為21～29 kg/m2，平均(25.56±1.37)kg/m2；孕次1～4次，平均(2.12±0.53)次。兩組孕婦一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。本研究獲得醫院倫理學委員會批準，所有研究對象均對本研究知情且簽署同意書。

1.2方法 對照組于體檢當天、觀察組于入院次日分別抽取清晨空腹靜脈血5 mL，以3 300 r/min離心12 min，分離上清液置于-30 ℃低溫冰箱中待測。采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清IGF-1、lipocalin-2和游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、促甲狀腺激素(TSH)、游離甲狀腺素(FT4)水平，相關試劑盒購于武漢菲恩生物科技有限公司及上海雅吉生物科技有限公司。檢測過程中均嚴格參考對應試劑盒說明書進行操作。

1.3母嬰結局 觀察并記錄對照組和觀察組胎兒呼吸窘迫、新生兒窒息、早產、胎膜早破發生情況，孕婦妊娠期糖代謝異常、羊水量異常、貧血、妊娠期高血壓疾病、產后出血發生情況。統計觀察組發生以上結局的病例，將其納入母嬰不良結局組，未發生以上結局的孕婦納入母嬰正常結局組。

2 結 果

2.1對照組、觀察組血清IGF-1、lipocalin-2、甲狀腺激素指標水平比較 觀察組血清IGF-1水平低于對照組，lipocalin-2、TSH水平則高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組血清FT3、FT4水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2對照組、觀察組的母嬰結局比較 觀察組的母嬰不良結局總發生率為55.41%(41/74)，高于對照組的27.14%(19/70)，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3觀察組中不同母嬰結局患者血清IGF-1、lipocalin-2、甲狀腺激素指標水平比較 母嬰不良結局組血清IGF-1水平低于母嬰正常結局組，lipocalin-2、TSH水平則高于母嬰正常結局組，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組血清FT3、FT4水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

2.4甲狀腺激素指標與血清IGF-1、lipocalin-2水平的相關性分析 Pearson線性相關分析結果顯示，IGF-1與TSH呈負相關(r=-0.452，P<0.05)，lipocalin-2與TSH呈正相關(r=0.447，P<0.05)，IGF-1、lipocalin-2均與FT3、FT4無相關性(P>0.05)，見表4。

表1 對照組、觀察組血清IGF-1、lipocalin-2、甲狀腺激素指標水平比較

表2 對照組、觀察組的母嬰結局比較[n(%)]

表3 觀察組中不同母嬰結局患者血清IGF-1、lipocalin-2、甲狀腺激素指標水平比較

表4 甲狀腺激素指標與血清IGF-1、lipocalin-2水平的相關性分析

3 討 論

SCH是臨床的常見病和多發病，隨著國人精神壓力的增加、飲食結構以及生活節奏的改變，SCH的發病率逐年上升，但同時也因為其臨床癥狀不明顯而很容易被忽視[7]。婦女在妊娠期間，甲狀腺處于應激狀態，為滿足孕婦營養以及胎兒生長發育的需要，甲狀腺會分泌大量甲狀腺激素，從而容易導致SCH的發生[8]。相關研究發現，妊娠合并SCH約占妊娠期合并癥的2.2%～5.6%[9]，若未進行及時有效的干預、治療，將會導致胎兒呼吸窘迫、妊娠期高血壓疾病、產后出血、早產等母嬰不良結局[10]。妊娠合并SCH患者甲狀腺激素水平通常表現為FT3、FT4水平保持在正常值范圍，TSH水平增高[11]。本研究結果顯示，對照組、觀察組的FT3、FT4水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，而觀察組的TSH水平高于對照組(P<0.05)。TSH水平異常升高可影響胎兒大腦發育及損傷孕產婦甲狀腺功能，而FT3、FT4水平測定可不受機體血清甲狀腺球蛋白的影響，在SCH發病期間未見明顯的下降[12]。同時本研究結果顯示，觀察組的母嬰不良結局總發生率更高，可見SCH可增加母嬰不良結局的發生風險。

胰島素樣生長因子是一類強效的甲狀腺生物調節劑，甲狀腺功能紊亂時可導致其分泌增多或減少，其可能參與了SCH的病情進展過程[13]。IGF-1主要由肝臟合成，可促進下丘腦生長激素釋放進行反饋調節，IGF-1還可促進甲狀腺細胞的分化、增殖，直接或間接地刺激甲狀腺功能[14]。本研究結果顯示，觀察組血清IGF-1水平低于對照組，且母嬰不良結局組血清IGF-1水平低于母嬰正常結局組，提示IGF-1可能參與了妊娠合并SCH的疾病進展，且在導致母嬰不良結局中發揮著重要作用。推測可能是由于患者甲狀腺功能降低，甲狀腺激素分泌減少，導致機體內缺乏甲狀腺激素，影響了IGF-1的合成、分泌[15]。另外，機體溶解致敏淋巴細胞、甲狀腺細胞或自身抗體殺傷也可致使IGF-1分泌減少[16]。而IGF-1水平的降低減少了對甲狀腺細胞的刺激，形成惡性循環，加重甲狀腺激素水平失調，引起代謝紊亂[17]。lipocalin-2是脂質運載蛋白家族的成員之一，其功能強大，近年來的研究證實其在不少病理機制如免疫反應、炎癥、細胞凋亡、內皮功能失調、代謝異常、細胞分化、組織重構中發揮重要作用[18-19]。而妊娠合并SCH的具體發病機制尚不明確，學者認可最多的是內皮細胞激活與損傷學說[20]。考慮到lipocalin-2的多種生物學作用，不少學者開始研究lipocalin-2在妊娠合并SCH中的診療價值。本研究結果顯示，觀察組的lipocalin-2水平高于對照組，且母嬰不良結局組lipocalin-2水平高于母嬰正常結局組，可見妊娠合并SCH患者血清lipocalin-2水平存在異常升高的情況。Pearson線性相關分析結果顯示，IGF-1與TSH呈負相關，lipocalin-2與TSH呈正相關，說明IGF-1、lipocalin-2與妊娠合并SCH患者病情狀態存在一定關聯，臨床應重視此類患者血清IGF-1、lipocalin-2的檢測，以期早期給予患者相關干預治療。本研究的不足之處在于研究時間有限，樣本量偏小，且未能深入分析IGF-1、lipocalin-2在妊娠合并SCH患者中變化的具體機制，尚待后續的深入研究。

綜上所述，妊娠合并SCH患者血清IGF-1、lipocalin-2水平存在異常，其水平變化與甲狀腺激素、母嬰結局有關，有助于指導該疾病的診斷和治療。