非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病患者血清抵抗素和黃醇結合蛋白4水平及其臨床意義探討*

莫超艷，楊有強，鐘 嫄，肖友雪

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是常見的代謝綜合征的肝臟表現，好發于肥胖和超重人群。隨著人們飲食結構的改變和多坐少動生活方式的流行，NAFLD發病率居高不下[1]。NAFLD可導致肝纖維化，最后形成肝硬化，最終可發展成肝細胞癌。有研究表明，肝組織脂肪的累積、炎癥反應、細胞應激、肥胖和胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是影響NAFLD的主要因素[2]。2型糖尿病(T2DM)是因胰島素抵抗或/和胰島素分泌不足引起的糖代謝紊亂性疾病[3]。糖代謝異常和脂代謝異常等因素可誘發胰島慢性炎癥反應，長期和過度的胰島炎癥反應是影響T2DM患者病情的主要因素[4]。有報道稱，NAFLD合并T2DM的發病率高于單純NAFLD或單純T2DM的發病率，推測兩者之間存在某種關聯[5]。因此，NAFLD合并T2DM的發病機制以及兩種疾病之間的關系廣受關注。抵抗素(resistin)是存在于血漿中的富含半胱氨酸的分泌性蛋白，與胰島素抵抗和T2DM的發病有關[6]。既往研究顯示[7]，NAFLD大鼠肝臟胰島素mRNA水平增加，通過胰島素抵抗參與NAFLD的發生發展。黃醇結合蛋白4(retinol-binding protein 4，RBP4)是視黃醇(維生素A)在血液循環中的主要轉運蛋白[8]。既往研究顯示，RBP4可能在IR、糖尿病和代謝綜合征發病過程中發揮關鍵作用。已有研究報道稱，NAFLD患者血清RBP4水平顯著高于健康人，提示RBP4參與NAFLD的發生發展[9]。本研究檢測了NAFLD合并T2DM患者血清抵抗素和RBP4水平，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年10月～2021年1月我院診治的NAFLD合并T2DM患者106例，男性55例，女性51例，年齡為31～55歲，平均年齡為(45.1±9.2)，體質指數(body mass index，BMI)為(26.5±3.8)kg/m2；NAFLD患者106例，男性48例，女性58例，年齡為30～54歲，平均年齡為(44.5±8.8)，BMI為(26.8±4.2)kg/m2。符合《中國2型糖尿病防治指南》[10]和《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2018年修訂版)》[11]的診斷標準。排除標準：慢性病毒性肝炎、合并惡性腫瘤、藥物性及其他遺傳代謝性疾病所致的肝病、大量酗酒史、合并嚴重的心、腎、肺功能障礙。患者簽署知情同意書，本研究已獲得我院醫學倫理委員會批準。

1.2 檢測指標 使用雅培8200型全自動生化分析儀檢測血生化指標；采用化學發光法檢測血清空腹胰島素( fasting insulin，FINS) 水平，計算HOMA-β指數= 20 × FINS ( pmol /L) /[FPG( mmol /L)-3.5]，采用穩態模型公式評估IR：胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=FBG( mmol/L)×FINS(mU/L)/22；采用ELISA法檢測血清RBP4、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素(interleukin-6，IL-6)和血清抵抗素(resistin)水平(上海藍基生物科技有限公司)。

2 結果

2.1 兩組血脂指標比較 合并T2DM患者血清TC和HDL-C水平顯著低于NAFLD患者(P<0.05，表1)。

2.2 兩組肝功能指標比較 合并T2DM患者血清GGT水平顯著高于NAFLD患者(P<0.05，表2)。

2.3 兩組糖代謝指標比較 合并T2DM患者血清FBG、FINS和HOMA-IR顯著高于NAFLD患者(P<0.05)，而HOMA-β顯著低于NAFLD患者(P<0.05，表3)。

2.4 兩組血清因子比較 合并T2DM患者血清抵抗素、RBP4、TNF-α和IL-6水平顯著高于NAFLD患者(P<0.05，表4)。

表1 兩組血脂指標的比較

表2 兩組肝功能指標的比較

表3 兩組糖代謝指標的比較

表4 兩組血清因子水平的比較

3 討論

NAFLD是一種無過量飲酒史的慢性肝病，嚴重威脅國人生命健康。該疾病與胰島素抵抗、肥胖和遺傳易感性相關，是一種代謝應激性肝損傷。NAFLD的疾病譜可以從非酒精性單純性脂肪肝發展成非酒精性脂肪性肝炎和肝纖維化，最后可進展至脂肪肝相關肝硬化和肝細胞癌[12]。此外，有部分NAFLD存在代謝性疾病，比如T2DM，在一定程度上增加了心血管疾病和肝外癌發生的風險。

本研究發現，NAFLD合并T2DM患者血清TC和HDL-C水平顯著低于NAFLD患者。TG是一種有機物，是脂質的組成成分。在正常情況下，血漿TG水平保持著動態平衡。血漿TG水平下降常見于甲狀腺功能亢進癥、腎上腺皮質功能降低、肝功能嚴重低下等疾病。既往研究顯示[13]，經治療后NAFLD合并T2DM患者血脂水平明顯降低。有學者研究顯示，NAFLD患者血清TC和TG水平與肝臟脂肪變性程度呈正相關，對判斷脂肪變性有較高的價值[14]。本研究結果顯示血脂水平在NAFLD合并T2DM患者與NAFLD患者中存在差異，對肝臟能造成一定程度的損傷。此外，本研究發現NAFLD合并T2DM患者血清GGT水平顯著高于NAFLD患者。ALT是臨床用于檢測肝損傷的常用實驗室指標。在正常情況下，血清ALT水平較低，而在各種病毒性肝炎的急性期、藥物中毒性肝細胞壞死時，ALT大量釋放入血，血清ALT水平急劇升高[15]。有研究顯示，ALT可能作為NAFLD患者的檢驗標志物，其敏感性較高[16]。本研究兩組血清ALT、AST和ALP水平無顯著性差異。既往研究顯示[17]，NAFLD患者血清ALT和AST水平顯著升高，可作為診斷NAFLD的重要生化指標，但應用它們來區別是否合并T2DM可能比較困難。GGT是人體肝臟內分布最廣泛的一種酶，在一定程度上可以反映肝細胞壞死和損傷，但其敏感性和特異性不及ALT[18]。既往研究顯示，血清GGT水平在NAFLD患者升高[19]。本研究結果提示，NAFLD合并T2DM患者血清GGT水平更高，可能與其合并存在其他損肝因素有關。

通常，糖尿病患者處于高血糖狀態。本文通過比較兩組患者血糖和其他血糖指標，評估患者的糖代謝能力。研究結果發現，NAFLD合并T2DM患者血清FBG顯著高于NAFLD患者，而HOMA-β顯著低于NAFLD患者。IR是貫穿多種代謝相關疾病的主線，高胰島素血癥和高脂血癥在肝細胞內儲積脂肪，形成一個IR 與脂肪儲積的惡性循環。所以，IR作為脂肪性肝病形成的“初次打擊”已被廣泛接受[20,21]。β細胞分泌的胰島素作為機體唯一的降血糖激素, 與α細胞分泌的胰高血糖素一起共同調節機體血糖水平, 維持血糖平衡[22]。既往研究顯示[23]，NAFLD合并肝源性糖尿病患者經治療后能有效降低HOMA-IR水平，提高HOMA-β水平，改善胰島β細胞功能。本研究結果發現，NAFLD合并T2DM患者血清抵抗素和RBP4水平顯著高于NAFLD患者，血清TNF-α和IL-6水平也顯著高于NAFLD患者。RBP4是血液中轉運視黃醇的蛋白，主要由肝臟和脂肪細胞合成并分泌，其水平異常升高與炎癥、肥胖、T2DM、胰島素抵抗、糖尿病大血管病變等多種疾病發生發展進程密切相關[24]。既往研究顯示，RBP4系參與胰島素抵抗的脂肪因子，促進單純性脂肪肝向非酒精性脂肪性肝炎和肝纖維化發展，且是NAFLD合并T2DM的獨立危險因素[25]，本研究結果與其基本相似。NAFLD合并T2DM患者肝臟脂肪變性增加了脂肪細胞因子的分泌，如TNF-α和IL-6，促進機體炎癥反應，加重患者病情發展。既往研究顯示，TNF-α在血液和肝臟組織中水平升高可能是觸發肝纖維化的開始階段[26]。本研究結果發現血清抵抗素、RBP4、TNF-α和IL-6參與了NALFD合并T2DM患者胰島素抵抗和慢性炎癥反應過程。

綜上所述，對于NAFLD合并T2DM患者要時刻關注血脂、血糖代謝指標和肝功能指標異常變化。通過改善胰島素抵抗、提高胰島素敏感性、調節血糖、血脂代謝平衡和降低RBP4水平，可能對防治NAFLD合并T2DM患者有重要的臨床意義。在一般情況下，學者認知是在高脂血癥的前提下，發生NAFLD，再合并存在高血壓、糖尿病和其他代謝性疾病。至于無NAFLD的T2DM患者與合并存在脂肪肝基礎的糖尿病患者存在哪些差異，需要認真研究和積累資料。在脂肪性肝病發病越來越高的情勢下，如何控制胰島素抵抗，加速糖脂代謝，是一個必須攻克的課題。