HBV-ACLF患者血清FT3水平變化及其臨床意義探討*

張 劍，陳 煜，段鐘平

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是指在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性肝功能惡化，伴隨器官功能衰竭和高短期病死率的復(fù)雜臨床綜合征[1]。乙型肝炎病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭(hepatitis B virus related acute-on-chronic liver failure，HBV-ACLF)是我國(guó)最主要的ACLF類(lèi)型，短期病死率高[2]。目前，除肝移植外，尚無(wú)有效的治療方法治療ACLF患者。因此，早期預(yù)測(cè)患者預(yù)后非常重要。常用的評(píng)估病情嚴(yán)重程度的方法大多基于多個(gè)臟器的自身功能評(píng)估方法，如終末期肝病模型(model for end-stage liver disease， MELD)評(píng)分[3]納入了總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、血清肌酐(serum creatinine，Cr)、肝硬化類(lèi)別等4個(gè)因素。慢性肝衰竭-序貫器官衰竭評(píng)估模型(chronic liver failure-sequential organ failure assessment，CLIF-SOFA)[4]納入了TBIL、肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)、Cr、PT或血小板、平均動(dòng)脈血壓、脈搏血氧飽和度等6個(gè)因素。但它們?cè)谠u(píng)估預(yù)后的準(zhǔn)確度和臨床應(yīng)用便捷性方面存在一定的局限性。甲狀腺激素的合成、代謝和排出等過(guò)程均與肝臟有關(guān)。肝細(xì)胞受損將會(huì)影響血清甲狀腺激素水平[5]。同時(shí)，肝臟也是甲狀腺激素的目的器官之一。甲狀腺激素水平變化也會(huì)影響肝功能[6]，這為應(yīng)用甲狀腺激素水平評(píng)估肝病患者病情嚴(yán)重程度提供了可能性。研究提示，血清甲狀腺激素水平可作為評(píng)價(jià)肝功能和判斷ACLF患者預(yù)后的一項(xiàng)指標(biāo)[7]。本研究采用回顧性隊(duì)列觀察方法探討了HBV-ACLF患者血清游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)水平與病情嚴(yán)重程度的關(guān)系，以為臨床應(yīng)用FT3評(píng)估患者病情嚴(yán)重程度提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2018年9月～2020年2月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院住院的HBV-ACLF患者136例，血清HBsAg陽(yáng)性，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的《肝衰竭診治指南(2018年版)》[1]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡小于18歲；(2)合并其他肝炎病毒感染；(3)影像學(xué)和病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝臟或肝外腫瘤；(4)妊娠；(5)存在彌漫性血管內(nèi)凝血、心、腦、腎、呼吸功能衰竭、垂體和甲狀腺疾病者；(6)3個(gè)月內(nèi)曾應(yīng)用過(guò)甲狀腺激素或糖皮質(zhì)激素，或普萘洛爾等影響甲狀腺功能的藥物者。本組合并肝癌6例、肝衰竭前合并心功能、腎臟功能衰竭5例、3個(gè)月內(nèi)曾應(yīng)用過(guò)甲狀腺激素或糖皮質(zhì)激素3例。最終納入患者122例。全部患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 HBV-ACLF并發(fā)癥的診斷標(biāo)準(zhǔn) HE的診斷符合West Haven診斷分期標(biāo)準(zhǔn)[8]；HBV自發(fā)激活的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：排除其他原因，1個(gè)月內(nèi)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine transaminase，ALT)升高>5 ULN，且血清HBV DNA>1×103IU/ml；急性腎損傷的診斷符合2015年國(guó)際腹水俱樂(lè)部更新的指南的標(biāo)準(zhǔn)[10]；食管、胃底靜脈曲張破裂出血診斷符合《肝硬化門(mén)靜脈高壓癥食管、胃底靜脈曲張破裂出血診治專(zhuān)家共識(shí)(2019年版)》標(biāo)準(zhǔn)[11]；自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)診斷符合《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》標(biāo)準(zhǔn)[12]；藥物性肝損傷診斷符合《藥物性肝損傷診治指南》標(biāo)準(zhǔn)[13]；休克診斷符合膿毒癥和膿毒性休克第三次國(guó)際共識(shí)定義標(biāo)準(zhǔn)[14]；肺部感染診斷符合《中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》標(biāo)準(zhǔn)[15]。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 使用雅培 i2000SR 全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀檢測(cè)血清FT3水平(正常參考值為2.63～5.70 pmol/L)；使用日本Sysmex XE-2100型全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀測(cè)定白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)；使用日本Olympus AU 5400全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)；使用美國(guó)ACL TOP 700型自動(dòng)凝血分析儀測(cè)定凝血酶原時(shí)間，計(jì)算國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(international normalized ratio，INR)；使用7500 qT-PCR儀檢測(cè)血清HBV DNA。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo) 應(yīng)用MELD評(píng)分[3]評(píng)估患者病情嚴(yán)重程度。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究納入HBV-ACLF 患者122例，男性100例，女性22例；年齡為55.74±11.07歲；其中基礎(chǔ)肝病為慢性乙型肝炎45例(36.9%)，肝硬化77例(63.1%)；血清HBeAg陽(yáng)性52例(42.6%)；肝衰竭早期45例(36.9%)，中期46例(37.7%)，晚期31例(25.4%)；并發(fā)HE 69例(56.6%)，急性腎損傷17例(13.9%)，急性呼吸衰竭13例(10.7%)，休克5例(4.1%)；誘發(fā)因素為HBV再激活32例(26.2%)，戊型肝炎病毒感染2例(1.6%)，EB病毒感染1例(0.8%)，肺部感染10例(8.2%)，藥物性肝損傷8例(6.6%)，大量飲酒9例(7.4%)，SBP 46例(36.7%)，食管胃底靜脈曲張破裂出血10例(8.2%)，無(wú)明顯誘因3例(2.5%)；全部患者均接受核苷(酸)類(lèi)似物口服抗病毒治療，其中常規(guī)應(yīng)用恩替卡韋65例(53.3%)，應(yīng)用恩替卡韋1.0 mg/d 7例(5.7%)，應(yīng)用富馬酸替諾福韋酯25例(20.5%)，應(yīng)用恩替卡韋聯(lián)合富馬酸替諾福韋酯14例(11.5%)，應(yīng)用富馬酸丙酚替諾福韋25 mg/d 11例(9.0%)。

2.2 HBV-ACLF患者血清FT3水平分析 入院時(shí)全部患者血清FT3水平為(2.58±0.17)pmol/L，其中FT3水平正常者24例(19.7%)，低于正常者98例(80.3%)；男性和女性FT3水平分別為(2.58±0.55)pmol/L和(2.53±0.49)pmol/L(P= 0.56)；慢性乙型肝炎組和肝硬化組FT3水平分別為(2.54±0.52)pmol/L和(2.59±0.56)pmol/L(P= 0.35)；肝衰竭早期組、中期組、晚期組分別為(2.73±0.57)pmol/L、(2.55±0.49)pmol/L和(2.29±0.42)pmol/L(P< 0.001)；MELD<30、30≤MELD<40、MELD≥40組血清FT3水平分別為(2.77±0.14)pmol/L、(2.32±0.13)pmol/L和(2.08±0.09)pmol/L(P<0.001)，提示隨著衰竭器官數(shù)量的逐漸增多或MELD評(píng)分升高，血清FT3水平逐漸降低。

2.3 多因素線性回歸分析 應(yīng)用多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)血清總膽紅素、sCr和INR嚴(yán)重影響血清FT3水平(表1)。

2.4 Logistic回歸分析 根據(jù)MELD評(píng)分高低將患者分為MELD<30分組和MELD≥30組。以MELD評(píng)分為因變量，將FT3、ln[TBIL(mg/dl)]、ln[Cr(mg/dl)]、ln[INR]作為自變量，行單因素二元Logistic回歸分析，結(jié)果提示MELD評(píng)分嚴(yán)重影響血清FT3水平(表2)。

表1 多元共線性分析

表2 Logistic回歸分析

2.5 血清FT3預(yù)測(cè)MELD評(píng)分的效能 將MELD<30分賦值為1，MELD≥30分賦值為2，分別繪制FT3、ln(TBIL)、ln(Cr)和ln(INR)的ROC曲線。結(jié)果顯示FT3(1-AUROC)為0.739(0.686～0.792)，而ln(TBIL)、ln(Cr)和ln(INR)的AUROC分別為[0.748(0.696～0.800)、0.632(0.562～0.702)和0.933(0.903～0.963)，P<0.001]，提示血清FT3預(yù)測(cè)MELD評(píng)分高的效能僅次于INR，而與血清總膽紅素相當(dāng)(圖1)。

圖3 血清FT3、總膽紅素、肌酐和INR預(yù)測(cè)MELD的ROC曲線

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，在早期、中期和晚期HBV-ACLF患者，隨著肝損傷加重，血清FT3水平逐漸降低。ACLF患者血清FT3水平隨肝功能惡化進(jìn)行性降低[7]。可能的原因有：(1)脫碘酶是一組與甲狀腺激素合成、釋放密切相關(guān)的氧化還原酶，主要表達(dá)于肝、腎等組織。肝功能?chē)?yán)重受損時(shí)，5'脫碘酶活性降低，影響肝細(xì)胞中總四碘甲狀腺原氨酸(total tetraiodothyronine，TT4)轉(zhuǎn)化為總?cè)饧谞钕僭彼?total triiodothyronine，TT3)；(2)在很大程度上，血清TT3和TT4水平的維系依賴(lài)于甲狀腺激素結(jié)合蛋白水平。甲狀腺結(jié)合球蛋白(thyroid binding globulin，TBG)和白蛋白等主要在肝臟合成[16]。在肝功能衰竭時(shí)，TBG和白蛋白合成降低，且機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下，TBG分解加速，均可導(dǎo)致甲狀腺激素結(jié)合能力下降，引起血清TT3和TT4水平降低。血液FT3與TT3保持動(dòng)態(tài)平衡，故FT3隨之降低[7,17]。

盡管東西方對(duì)于ACLF的認(rèn)識(shí)存在差異，預(yù)后評(píng)估模型也不盡相同，但學(xué)者們均認(rèn)為，患者受累臟器越多，MELD評(píng)分、CLIF-SOFA評(píng)分、CLIF-OF評(píng)分、AARC評(píng)分越高，預(yù)后越差[3,4,18]。本研究顯示，患者血清FT3水平隨著衰竭器官數(shù)量的逐漸增多或MELD評(píng)分升高，血清FT3水平逐漸降低，提示FT3可能成為反映疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)。既往研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能減退與HE發(fā)生明顯相關(guān)，且HE分期越高，患者病死率也越高[17,19]。甲狀腺功能減退也是危重癥患者發(fā)生急性腎損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]，且與預(yù)后明顯相關(guān)。在ACLF發(fā)生的病理過(guò)程中，肝細(xì)胞大量死亡刺激免疫介導(dǎo)的肝臟病理?yè)p傷，炎癥激活后引發(fā)的全身炎癥反應(yīng)綜合征是肝衰竭致多器官衰竭的主要機(jī)制[21，22]。

本研究經(jīng)ROC曲線分析結(jié)果顯示，應(yīng)用血清FT3水平可以預(yù)測(cè)MELD評(píng)分，其效能與血清總膽紅素水平相當(dāng)。已有多項(xiàng)研究表明，血清總膽紅素水平越高，凝血功能越差，患者病情越危重，預(yù)后越差，而本文結(jié)果提示其血清FT3水平也越低。

本研究尚存在一定的局限性。本研究采用回顧性分析方法進(jìn)行研究，納入的觀察病例數(shù)量較少。今后需采用前瞻性研究方法，并進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多中心研究，以進(jìn)一步探討血清FT3水平與HBV-ACLF患者病情嚴(yán)重程度的關(guān)系。

綜上所述，血清FT3水平與HBV-ACLF患者病情密切相關(guān)，其可能成為評(píng)估HBV-ACLF患者病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一。