超聲引導下正清風痛寧注射液定點介入治療類風濕性腕關節炎的臨床觀察*

呂泊林, 魏千程, 王 健, 李熙紅, 焦雙虎, 張 赟

（1.甘肅省第三人民醫院 疼痛科, 甘肅 蘭州 730000；2.甘肅中醫藥大學附屬醫院 針灸科, 甘肅 蘭州 730000）

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis, RA）作為一類自身免疫性疾病, 由于遺傳程度較高、能夠在環境中暴露等多種原因引起關節滑膜炎[1］。RA主要侵犯手足小關節, 隨著病情的進展, 可導致關節畸形或功能喪失, 其中腕關節病變十分普遍, 主要表現為關節腫脹、疼痛和變形, 其關節致殘率是正常人群的3倍, 嚴重影響患者的工作和日常生活[2］。甘肅省地處西北, 農業為主, 生產方式落后, 且高寒干燥, 因此, RA 的發病率更高, 嚴重影響人們的健康和生活質量。RA 滑膜組織的不斷增生以及免疫細胞的功能出現異常是積極聯合醫治的基本理論。該疾病發病手腕部作為主要的器官, 主要對橈腕關節和腕中關節滑膜等位置進行侵犯, 在臨床中腕掌關節滑膜位置也比較常見。RA 基本病理特點是滑膜炎, 作為滑膜關節的橈腕關節、腕中關節自然成了炎癥的首要靶目標, 其次是較少滑膜的腕掌關節[3］。關節增生異常的滑膜就會出現絨毛狀突入關節腔, 對關節軟骨和附近的組織進行侵犯, 對于關節功能也產生了不可忽視的影響[4］。該疾病對病人的生活質量以及身體產生了重要的影響, 所以, 國際上的風濕病學專家對于該疾病的病人需要積極使用聯合醫治的策略進行治療。

近年來, 在超聲引導下對該疾病進行診斷與醫治都取得了明顯進展[5］。肌肉骨髓超聲在該疾病中產生了至關重要作用, 不僅可以診斷出早期的病變, 并且其價格便宜、便捷、無輻射等很多優勢, 特別是高頻探頭在超聲檢測中不斷的投入使用, 應用該種類型的探頭頻率能夠有效的增加其分辨率[6］, 所以在表淺位置關節使用的效果十分突出, 彩色多普勒血流成像則經過將超聲波轉變, 來得到全方位血流數據[7］。上述先進設備儀器的使用, 使得超聲檢查疾病, 幫助疾病診斷中發揮了舉足輕重的作用。

本研究通過采用超聲引導下定點介入精準治療后, 觀察RA 腕關節急性期患者的關節滑膜病變情況, 探究其和血清學指標與疾病的相關程度, 為該疾病的急性期病人早期醫治給予客觀數據支持。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 一般資料

收集甘肅省第三人民醫院疼痛科及甘肅中醫藥大學附屬醫院針灸科在2019 年9 月至2021 年10 月收治的60例RA腕關節病變急性期患者, 對60例RA患者行雙腕關節超聲檢查, 取滑膜增生較重一側腕關節。使用雙盲化法把60 名RA 病人處于腕關節病變急性期, 將其分成兩大組, 試驗組30例, 所有患者均處于疾病活動期, 男性6 例, 女性24 例, 年齡26～61 歲, 平均年齡（42.34±6.67）歲, 病程在3 個月～19 年范圍之間, 該指標的平均值為（7.1±3.2）年。對照組的研究對象有30人, 全部病人在疾病活動期, 男病人7 人, 女病人23 人, 年齡在24～62 歲之間, 該指標的平均值為（41.56±7.03）歲, 病程在6個月～18年范圍間, 該指標平均值為（6.9±2.1）年。兩組上述數據均無差異性（P＞0.05）, 能夠進行比較。上述的研究對象與相關的家屬了解本研究內容, 并簽訂相關的知情同意書。

1.1.2 診斷標準

參考2010 年ACR/EULAR 會議發布的RA 最新診斷標準[8］及活動期判斷標準（DAS28 病情活動度分級）[9］。DSA28評分＜3.2為穩定/輕度活動組, DSA28評分3.2～5.1為中度活動組, DSA28評分＞5.1為高度活動組。

1.1.3 納入標準

病例必須同時滿足以下條件方可納入觀察：（1）符合以上診斷標準者；（2）年齡在18～65歲之內；（3）自愿配合能夠完成治療療程且按期復診者。（4）除外以下排除指標中情況的均可納入。

1.1.4 排除標準

病人的狀態符合以下一種情況或多種情況將其病例排除：（1）病人有其他全身性炎癥疾病, 其病情的體征可能對對試驗藥物的結果有所影響, 相關的疾病包括：（1）伴有其它風濕病如SLE等；（2）類風濕關節炎晚期, 畸形情況嚴重、致殘, 關節功能IV 級或發生并發癥的病人；（3）心肺功能指標異常的病人：肝、腎相關功能性指標異常的病人：ALT和／或AST或在正常值的3倍及以上；（4）孕婦或哺乳期婦女, 或具有生育要求的病人；（5）對本次試驗藥物過敏的病人；（6）受試人員不接受進行臨床試驗, 及治療過程中臨床醫生認為該患者不適合參與到本次試驗中來。

1.1.5 剔除及脫落標準

病人的情況如出現以下一種情況或多中情況則判定為脫落：（1）在進入臨床研究后, 發現受試人員沒有滿足納入標準但是進入研究的病例；（2）臨床信息不完整, 就對臨床治療效果或安全程度的評判產生影響的病例；（3）符合納入病例, 但未按照研究規定服用藥物, 或在觀察中出現不良反應終止治療, 或患者自行退出的病例。

1.2 治療方法

兩組病人在醫治期間都使用基礎藥物對病情進行控制, 具體用藥方法如下：口服塞來昔布膠囊, 劑量為0.2 g/次, 2 次/d（輝 瑞 制 藥 有 限 公 司, 國 藥 準 字J20140072）, 口服慢作用藥（甲氨喋呤片7.5 mg/周, 1次/周, 上海信誼藥廠有限公司, 國藥準字H31020644；葉酸片0.5 mg/周, 1 次/周, 江蘇亞邦愛普森藥業有限公司, 國藥準字H32923288；來氟米特片20 mg/次1 次/d, 河北萬歲藥業有限公司, 國藥準字H20080054）, 醫治的時間為60 d。在醫治過程中前30 d, 每15 d需要對病人進行一次抽血, 檢測病人的血常規、肝腎功指標, 在試驗完成時需要在對病人進行一次抽血, 檢測病人的血常規、肝腎功等指標, 來確保藥物的安全程度。試驗組在上述醫治的基礎上在使用超聲引導下腕關節腔內定點介入注射進行醫治（具體操作如下：使用正清風痛寧注射液1.4 mL, 湖南正清制藥集團股份有限公司, 國藥準字Z43020279+0.9%氯化鈉注射液1 mL, 中國大冢制藥有限公司, 國藥準字H20043271）隔日一次, 10次為一個療程, 共治療3個療程。治療期間忌食生冷、辛辣、油膩之物。

1.3 檢查方法

1.3.1 超聲檢查

對每個觀察者分別進行雙腕關節檢查, 取滑膜增生較重一側。檢測手段需要按照美國超聲醫學會（AIUM）與ACR 聯合制定檢查規范（草案）進行完成[10］, 使用Wisonic-navis 彩色多普勒超聲診斷儀, L15-4B線陣探頭, 深度調節到最深, 將其聚焦在屏幕上1/3處位置, 彩色增益調整到最大靈敏程度而不出現噪聲信號。受檢人員使用坐位, 將手放置在檢查臺上（如果觀察效果不理想, 可以讓其彎曲或伸展來動態進行觀察）, 在檢查部位涂耦合劑, 探頭輕觸耦合劑, 由經過專業培訓的風濕病專科醫生對病變較重的一側腕關節進行詳細觀察, 每個切面測量3 次, 記錄平均值, 準確測量滑膜厚度。檢查階段, 病人不能夠告知檢查人員自己的病情、病史以及相關的檢測的結果。

1.3.2 滑膜厚度分級標準

依照Walther等方式將本次研究對象分成4個級別[11］, Ⅰ級：滑膜沒有出現顯著增厚的情況；Ⅱ級：小關節滑膜不高過兩骨最高位置的連線處, 大關節滑膜的增生達到2～5 mm 范圍間, 將其判定為較輕增厚；Ⅲ級：小關節滑膜已經高過兩骨最高位置的連線處, 大關節滑膜的增生達到5～9 mm范圍間, 將其判定為中度增厚；Ⅳ級：小關節滑膜已經達到了骨干位置, 大關節滑膜厚度超過9 mm, 將其判定為重度增厚。

1.4 觀察指標

觀察兩組治療前, 治療后20 d（第一療程）、40 d（第二療程）、60 d（第三療程）腕關節平均滑膜厚度變化；血清學指標（ESR、CRP）及DAS28 評分變化；滑膜厚度和ESR、CRP、DAS28等定量指標的關聯程度。

1.5 統計學方法

使用統計學軟件SPSS 20.0 對得到的數據進行分析, 計數數據卡方檢驗, 計量數據±s表示, 治療前后兩組間計量資料使用獨立樣本t檢驗進行分析：治療前后組內計量資料使用配對樣本t檢驗進行分析, 其結果用±s表示,P＜0.05 提示差異具有統計學意義。非正態分布數據秩和檢驗, Pearson對其相關程度進行分析,P＜0.05代表具有差異性。

2 結果

2.1 兩組平均滑膜厚度變化結果比較

第二、三個醫治周期完成后, 試驗組平均滑膜增厚顯著小于對照組, 具有差異性（均P＜0.05）, 見表1所列。

表1 兩組研究對象平均滑膜增厚變化結果比較（±s）

表1 兩組研究對象平均滑膜增厚變化結果比較（±s）

組別試驗組觀察組P值治療前平均滑膜增厚4.52±0.31 4.33±0.27＞0.05第一療程后平均滑膜增厚4.03±1.27 4.12±1.15＞0.05第二療程后平均滑膜增厚3.56±0.67 4.06±0.13＜0.05第三療程后平均滑膜增厚2.86±1.11 3.98±1.56＜0.05

2.2 兩組治療前后血清學指標比較

治療前, 兩組患者的血清學指標（ESR、CRP）差異無統計學意義（P＞0.05）。治療3 個療程后, 試驗組的相關指標均低于對照組, 差異具有統計學意義（P＜0.05）, 見表2所列。

表2 兩組治療前后血清學指標比較（±s）

表2 兩組治療前后血清學指標比較（±s）

組別試驗組觀察組P值時間治療前治療3個療程后治療前治療3個療程后ESR/（mm/1h）51.61±4.09 18.36±2.15 51.32±4.13 33.40±3.31＜0.05 CRP/mg·L-1 41.45±3.26 16.01±1.13 40.31±3.52 25.22±3.17＜0.05

2.3 兩組治療前后D A S 28評分比較

兩組治療前DAS28 評分經獨立樣本t檢驗,P＞O.05, 具有可比性, 兩組治療前DAS28評分進行組內配對t檢驗, 提示經治療后兩組病情改善均有統計學意義（P＜0.05）。兩組治療后的DAS28 評分經獨立樣本t檢驗,P=0.054＞0.05, 差異無統計學意義, 見表3所列。

表3 兩組治療前后DAS28評分比較（±s）

表3 兩組治療前后DAS28評分比較（±s）

注：*表示組內治療前后對比, 采用配對樣本t檢驗；#表示組間治療前對比, ##表示組間治療后對比, 采用獨立樣本t檢驗。

組別試驗組觀察組t P值DAS28評分治療前 治療后5.27±1.34 3.12±1.41 5.23±1.65 3.76±1.10 0.268# 1.933##0.728# 0.056##t* P值*9.031 0.000 8.513 0.000

2.4 滑膜厚度與ES R、C R P、D A S 28評分相關性比較

其數據結果證實, 厚度和ESR、CRP、DAS28分數之間有著正比例關系（P＜0.05）, 見表4所列。

表4 滑膜厚度與ESR、CRP、DAS28評分相關性分析

3 討論

RA 作為一類自身免疫性疾病, 由于遺傳程度較高、能夠在環境中暴露等多種原因引起導致關節滑膜炎, 作為一種以對稱性炎性滑膜炎為主的自身免疫性疾病[12］。RA 主要侵犯手足小關節, 隨著病情的進展, 可導致關節畸形或功能喪失, 其中腕關節病變十分普遍, 主要表現為關節腫脹、疼痛和變形, 其關節致殘率是正常人群的3倍, 嚴重影響患者的工作和日常生活。手及腕部RA活動性的早期評估對其治療及預后評估都有十分重要的意義[13］。中國RA患者數量高達五百萬, 已經造成嚴重的社會衛生狀況和經濟負擔。當前在治療過程中并沒有特效的治療方法和很好地預防手段, 一般醫治方法所使用藥物對機體的不同部位都有不同程度的損傷, 如胃腸道、肝腎、骨髓等, 特別是高齡病人, 因為高齡患者各項技能在逐漸減退, 臟器功能也在不斷的弱化, 藥物副作用的發生比例要遠大于青年人, 并且在這一階段高齡人群還有一些慢性病, 如高血壓、冠心病等疾病, 對藥物耐受程度比較低, 所以機體不能支持長期服用藥物, 病人在治療過程中就會出現中途停藥情況, 導致治療效果受到影響, 所以對關節功能造成損傷, 間接降低了病人的生活質量。在醫治過程中用藥問題需要按照實際情況, 有時會矛盾重重。雖然生物制劑在該疾病的治療過程中顯示了很好的發展前景, 但因為生物制劑造價居高不下, 經濟性問題導致這種治療方式無法廣泛使用[14］。所以怎樣更好的將我國傳統醫學, 即中醫中藥的優勢完全發揮出來, 探索治療RA 的方法, 達到低毒、高效的效果, 旨在為RA 病人提供優質的服務。在應用該藥物進行治療時, 鹽酸青藤堿即為藥物治療的主要成分, 作為一類單體生物堿, 提取自中藥青風藤, 可以產生較佳的免疫調節與免疫抑制功能, 鎮痛與抗炎作用良好, 可以減少炎癥的發生, 促使病人的各項骨代謝指標得到改善[15］。另外, 研究顯示, 對病人應用正清風痛寧緩釋片進行治療時, 會產生一定的類糖皮質激素樣與抗炎功效, 對環氧化酶-2的活性進行選擇性抑制, 從而達到阻礙合成前列腺素E2的作用, 而且也與丘腦-垂體-腎上腺素系統息息相關, 對于分泌腎上腺皮質激素會產生促進作用, 從而達到微循環改善、抗氧化以及鎮痛等功效[16-17］。

定點介入治療是疼痛科常用治療疼痛方法, 定點介入治療采用可控制軟組織慢性炎癥的特效藥物配方及獨特的定點穿刺技術, 使藥物準確地介入到所需治療的病變部位, 以達到消除風濕與骨關節病慢性炎癥并進而達到解除軟組織痛癥的治療方法[18］。該方法以細針準確介入全身所有關節、筋膜及鍵鞘組織為基本特征, 具有組織損傷小、無神經毒性、痛苦輕微、起效迅速和療效確切的特點。定點介入療法強調準確的介入和精確的給藥, 而與超聲結合, 在治療過程中精準定位的同時提供病情變化與療效觀察的依據。

本研究采用雙盲隨機對照試驗來評價超聲下正清風痛寧注射液定點介入治療類風濕性關節炎腕關節的臨床療效。研究結果表明, 經過3個療程的治療后, 正清風痛寧聯合基礎藥物治療, 對RA腕關節病變急性期患者的臨床療效改善優于單純用基礎藥物治療, 患者滑膜平均厚度有顯著改善。在中醫學領域, RA隸屬于“痹癥”, 導致該病的內因常見于正氣不足、衛外不固, 以及素體虛弱、腠理不密等, 基于此受到外邪, 常感受風、寒、濕、熱等, 從而導致病人的肌肉、關節以及經絡發生痹阻, 無法保證氣血順暢, 導致痹證發生。通過對正清風痛寧注射液進行分析后發現, 鹽酸青藤堿即為該藥物的有效成分。青藤堿作為一類生物堿, 提取于青風藤。味辛、苦, 平。歸肝、脾經?？善鸬酵ń浗j、祛風濕之功效。該藥物性平, 祛風濕而善達四肢經絡, 通利關節, 痹癥新久, 寒熱狀態都可以使用。因此, 正清風痛寧注射液聯合基礎用藥治療RA 具有一定的臨床療效, 對提高生活質量具有一定意義。

在超聲引導下進行關節腔中正清風痛寧介入治療, 能夠更加精準定位, 并且客觀反應腕關節內滑膜變化, 為早期診斷及判斷疾病進程提供更多信息。本研究結果顯示, 正清風痛寧聯合基礎藥物治療, 對RA 腕關節病變急性期患者的臨床療效改善優于單純用基礎藥物治療?；颊呋て骄穸扔酗@著改善, 兩組平均滑膜增厚差異具有統計學意義（均P＜0.05）。血清學指標（ESR、CRP）及DAS28 評分均低于對照組（P＜0.05）。其數據結果證實, 厚度和ESR、CRP、DAS28分數之間有著正比例關系（P＜0.05）。在RA疾病并不能完全根治情況下, 正清風痛寧注射液與基礎藥物的聯合治療, 對于RA 病人進行醫治可以有效的控制滑膜炎癥的發生發展, 更好的抑制類風濕關節炎的發展速度, 并且這種聯合治療的方式能夠保證臨床治療效果以及安全程度, 并且可有效的控制藥物的副反應, 作為一種行之有效的方法。