小劑量沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭的效果觀察

倪秋明，林 苗，王 軍，季曉君，林 斌，楊德業

(1.溫州市中心醫院 心血管內科，浙江 溫州 325000；2.杭州師范大學附屬醫院 心血管內科，浙江 杭州 310015)

血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin-coverting enzyme inhitor,ACEI)、β受體阻滯劑(βbloker)、醛固酮拮抗劑(aldoserone receptor antagonists，ARA)在心力衰竭治療中處于基石的地位，可改善心力衰竭患者的預后，降低死亡率，延長生存期。但即使在規范化及標準化藥物治療下，心力衰竭的死亡率仍居高不下，慢性心力衰竭5年的死亡率仍超過50%。2014年PARADIGM-HF研究的公布，開啟了神經內分泌調節治療心力衰竭的新時代。作為治療心力衰竭的新型藥物，沙庫巴曲纈沙坦在2018年中國心力衰竭診斷和治療指南中推薦級別為Ib類。在PARADIGM-HF研究中沙庫巴曲纈沙坦及依那普利的最大劑量分別為400 mg/d和20 mg/d，而在臨床中由于各種因素，沙庫巴曲纈沙坦難以耐受或未能使用最大劑量，小劑量沙庫巴曲纈沙坦效果與足劑量的ACEI類藥物培哚普利比較孰優孰劣，目前尚缺乏這方面的研究。本文比較溫州地區小劑量沙庫巴曲纈沙坦與培哚普利在心力衰竭患者中的療效及安全性，旨在為心力衰竭患者尋找更好的藥物治療方案提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇溫州市中心醫院2018年11月—2019年6月門診及住院的心力衰竭患者160例，其中男78例，女82例，年齡43～97歲，平均(76.51±11.75)歲。納入標準：①符合中華醫學會制定的心力衰竭患者的診斷標準；②紐約心臟病學會心功能分級(NYHA)為Ⅱ、Ⅳ級；③年齡大于等于18歲；④LVEF<40%。排除標準：①對沙庫巴曲纈沙坦或培哚普利過敏者；②惡性腫瘤患者；③孕婦及哺乳期婦女；④嚴重心臟瓣膜病；⑤血肌酐>225 μmol/L。采用隨機數字法將患者分為觀察組(沙庫巴曲纈沙坦治療)和對照組(培哚普利治療)各80例；觀察組中男43例，女37例，年齡47～91歲，平均(76.13±11.28歲)；對照組中男45例，女35例，年齡43～97歲，平均(76.89±12.26歲)；2組患者的性別、年齡、體質量指數(BMI)、吸煙、血壓、心率、肌酐、合并疾病(冠心病、糖尿病)及心功能分級情況比較，差異均無統計學意義(>0.05)。本研究已通過溫州市中心醫院倫理委員會批準，所有納入患者均知情同意。

1.2 臨床治療

1.2.1 對照組 予以呋塞米、螺內酯、硝酸酯類、β受體阻滯劑等常規藥物治療，另外加用培哚普利[施維雅(天津)制藥有限公司，4 mg*30 #，國藥準字20034053]，每日1次，每次1片。如能耐受，2周后改為每日1次，每次2片。

1.2.2 觀察組 使用小劑量沙庫巴曲纈沙坦[諾華(北京)制藥有限公司，50 mg*28 #，H20170344]，每日2次，每次1片。若可耐受，2周后改為每日2次，每次2片。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效相關指標 治療前和治療1個月、3個月、6個月后，測定2組患者的NT-proBNP、6分鐘步行距離(6 minute walk distance，6MWD)、左室收縮末徑(LVEDD)、左室舒張末徑(LVESD)、左室射血分數(LVEF)。統計治療期間2組患者的副作用發生率，包括低血壓、高鉀血癥、血管性水腫及干咳。

1.3.2 心功能及生活質量 治療前及治療1個月、3個月、6個月后，比較2組的心功能、生活質量。心功能采用紐約心功能分級評定。生活質量采用明尼蘇達州心力衰竭生活質量問卷評定，量表共有21個條目，包括身體、情緒和其他3個領域，各個條目0～5分計分，分值低表示生活質量好。

2 結果

2.1 療效 治療前，2組患者的NT-proBNP、6MWD、LVEDD、LVESD、LVEF比較，差異均無統計學意義(>0.05)；治療6個月后，2組Pro-BNP、LVEDD、LVESD均下降，差異有統計學意義(<0.05)。治療3個月后，觀察組Pro-BNP低于對照組，差異有統計學意義(<0.05)；組間LVEDD、LVESD差異無統計學意義(>0.05)。治療后，2組6MWD、LVEF升高，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義(<0.05)，見表1。

表1 治療前后2組患者的Pro-BNP、6MWD、LVEDD、LVESD、LVEF比較Table 1 Comparison of Pro-BNP,6MWD, LVEDD, LVESD and LVEF between the two groups before and after treatment

2.2 副作用 治療6個月期間，2組患者均有低血壓、高鉀血癥、干咳發生，觀察組干咳發生率(1.25%)低于對照組(8.00%)，差異有統計學意義(=5.77，=0.03)；低血壓、高鉀血癥發生率2組間差異無統計學意義(>0.05)。

2.3 心功能和生活質量 治療前，2組患者心功能和生活質量評分差異均無統計學意義(>0.05)；治療后，2組心功能和生活質量均得到明顯改善，且觀察組改善更明顯，差異均有統計學意義(<0.05)，見表2。

表2 治療前后2組患者心功能及生活指數評分比較Table 2 Comparison of cardiac function and life index scores between the two groups before and after treatment

3 討論

心力衰竭是由于心肌病、心肌梗死、心臟負荷過重、炎癥等因素導致心肌損傷，導致心肌結構和功能改變，最終引起心室泵血或充盈功能下降，難以滿足機體需要。隨著社會經濟的發展和人口老齡化加劇，我國心力衰竭的發病率呈現逐年上升的趨勢，其病死率高、再入院率高、生活質量下降，給社會經濟帶來沉重的負擔。根據射血分數，可分為射血分數下降的心力衰竭和射血分數保留的心力衰竭，即收縮性心力衰竭和舒張性心力衰竭。沙庫巴曲纈沙坦鈉片是治療心力衰竭的新型藥物，是由血管緊張受體拮抗劑纈沙坦與腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲以1：1的比例復合而成，能同時抑制腦啡肽酶和RAAS系統，具有利鈉、利尿、擴張血管、改善心肌重構等作用，從而延緩心力衰竭的進展、降低遠期死亡率。2014年發表的PARADIGM-HF研究結論，表明沙庫巴曲纈沙坦能在依那普利的基礎上使心力衰竭患者心血管死亡風險或因心力衰竭加重住院風險進一步下降約20%，該研究在心力衰竭治療史上具有里程碑意義。

培哚普利作為第三代血管緊張素轉換酶抑制劑，能有效抑制血管緊張素醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)激活，減少血管緊張素 Ⅱ及醛固酮生成，同時可抑制緩激肽的降解，減輕心臟前后負荷，改善心肌重構及遠期預后，臨床應用非常廣泛。無論是培哚普利還是沙庫巴曲纈沙坦，在一定范圍內對心力衰竭患者的療效與其劑量有關，本研究觀察小劑量的沙庫巴曲纈沙坦及足劑量的培哚普利療效及安全性。

NT-proBNP是一種廣泛應用于心力衰竭診斷治療的生物標志物，主要用于急慢性心力衰竭的診斷、危險分層、療效及預后評估。本研究結果顯示，治療后1、3、6個月，兩組NT-proBNP進行性下降，LVEF升高，且3個月以后觀察組的改善更明顯。既往研究表明，應用足劑量的沙庫巴曲纈沙坦片治療心力衰竭12個月后LVEDD明顯減小。本研究結果顯示小劑量沙庫巴曲纈沙坦片治療心力衰竭3個月LVEDD及LVESD即可縮小，而培哚普利需連續治療6個月LVEDD及LVESD才出現減小。證實小劑量的沙庫巴曲纈沙坦與培哚普利均能夠改善心肌重構，使得心臟縮小，但沙庫巴曲纈沙坦起效的時間更短。

6WMD是指通過測量患者在特定環境下6 min之內步行的距離，來評定患者的心肺功能。6WMD簡便易行，運動強度接近人體日常活動，可客觀反映患者日常活動耐力，目前已成為一種重要的評估心力衰竭治療效果的可靠指標。本研究結果表明，兩組患者用藥1個月后6MWD較治療前顯著增加，6個月后觀察組6MWD增加顯著優于對照組。同時，兩組治療前后的心功能分級均有顯著改善，且6個月后觀察組心功能好轉比對照組更明顯，提示小劑量沙庫巴曲纈沙坦片改善心功能效果優于培哚普利。

慢性心力衰竭的治療目標不僅是改善心力衰竭癥狀，更重要是改善長期預后、延長生存期和提高生活質量。國際上比較常用的慢性心力衰竭患者生活質量的評價工具是明尼蘇達州心力衰竭生活質量問卷，本研究結果表明，2組治療3個月后生活質量明顯提高，且觀察組顯著優于對照組，可見：小劑量的沙庫巴曲纈沙坦片能改善心功能，能更好地提高運動耐量，改善心力衰竭患者的生活質量。

沙庫巴曲纈沙坦片與培哚普利有相似常見的不良反應，如低血壓、高鉀血癥、血管性水腫及干咳等。本研究中，對照組干咳發生率顯著高于觀察組，其余不良反應發生率2組均不高。而PARADIGM-HF研究中，沙庫巴曲纈沙坦組的低血壓發生率比ACEI藥物依那普利組高，可能與本研究觀察組沙庫巴曲纈沙坦劑量較小有關。而干咳發生率觀察組低于對照組，這與培哚普利減少緩激肽的降解有關，體內緩激肽增加，刺激咳嗽發生，這與本人既往的研究結果相似。雖然對照組干咳發生率有所增加，而本研究中無一例因咳嗽而退出，提示干咳一般可耐受，為非嚴重的不良反應。

綜上所述，小劑量沙庫巴曲纈沙坦在心力衰竭指標、心超參數、心功能改善、生活質量改善等方面均優于足劑量的培哚普利，提示小劑量沙庫巴曲纈沙坦治療EF降低的心力衰竭效果更顯著，但兩者均需持續用藥3個月甚至6個月方能逐漸顯現療效。