透明細胞腎細胞癌轉(zhuǎn)移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤1例并文獻復習

馮 莎，田 軍，黃文亭,4

中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)血管母細胞瘤(hemangioblastoma, HB)屬于罕見的良性腫瘤，分為VHL綜合征相關性和散發(fā)性，主要發(fā)生于小腦和脊髓，較少發(fā)生于腦干，發(fā)生率分別為63%、32%和5%[1]。HB多生長緩慢，與VHL綜合征相關者易出現(xiàn)多部位、多灶性生長，且容易復發(fā)。HB腫瘤細胞為多邊形大細胞，因胞質(zhì)富含脂質(zhì)小空泡而透明，與CNS轉(zhuǎn)移性透明細胞腎細胞癌(clear cell renal cell carcinoma, CCRCC)形態(tài)相近。瘤細胞常散在分布于豐富的薄壁血管間質(zhì)內(nèi)，當瘤細胞數(shù)量較少時易被忽略，尤其當HB與CCRCC同時出現(xiàn)在一個病灶內(nèi)時更容易被漏診。本文現(xiàn)報道1例CCRCC轉(zhuǎn)移至CNS-HB的患者，著重探討其臨床病理特征、發(fā)生機制、診斷、鑒別診斷、治療及預后，以提高臨床與病理醫(yī)師的認識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料患者男性，41歲，外院會診病例。2019年患者因腦出血入院檢查發(fā)現(xiàn)延髓、小腦蚓部占位，在外院行腦干占位切除術。患者既往于2008年行右腎癌根治術，術后病理診斷為CCRCC，術后8年出現(xiàn)肺及胸膜轉(zhuǎn)移。2017年發(fā)現(xiàn)腎臟和胰腺的多發(fā)囊腫，經(jīng)基因檢測證實為VHL綜合征患者。此次會診切片為外院腦干腫物切除標本。

1.2 方法HE染色和免疫組化染色切片均為外院會診切片。免疫組化染色采用EnVision兩步法，抗體包括CK(AE1/AE3)、PAX-8、CK8/18、CD10、S-100、Fli-1、CD34、D2-40、Ki-67，具體操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行，均設陰陽性對照。

2 結果

2.1 臨床特點送檢組織絕大部分為出血、壞死物，僅殘存少量腫瘤組織，低倍鏡下見兩種形態(tài)不同的成分，分界尚清(圖1)。一部分呈實性巢狀、片狀或索狀分布的細胞巢，細胞界限清晰，胞質(zhì)透亮或淡染，核圓形或卵圓形，居中或偏位，腫瘤細胞巢間見薄壁血管(圖2)；另一部分可見豐富的薄壁血管及毛細血管，血管間散在泡沫狀細胞，胞質(zhì)透明，富含大小不一的小空泡，核偏位、不規(guī)則(圖3)。

圖1 腦干腫物中顯示兩種腫瘤成分：血管母細胞瘤(藍色箭頭)、透明細胞腎細胞癌(黃色箭頭)，兩者界限尚清 圖2 轉(zhuǎn)移性透明細胞腎細胞癌：腫瘤細胞呈實性巢片狀、索狀分布，細胞界限清晰，胞質(zhì)豐富、透明或淡染，細胞核圓形或橢圓形、居中或偏位，細胞巢之間可見薄壁血管 圖3 血管母細胞瘤：薄壁毛細血管間質(zhì)內(nèi)見泡沫狀間質(zhì)細胞分散分布，間質(zhì)細胞大、不規(guī)則，胞質(zhì)豐富，富含大小不一的小空泡，部分細胞核偏于一側(cè) 圖4 透明細胞腎細胞癌中CK(AE1/AE3)呈陽性，細胞膜著色，EnVision法 圖5 透明細胞腎細胞癌中PAX-8呈陽性，細胞核著色，EnVision法 圖6 中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤：間質(zhì)細胞S-100呈陽性，細胞核著色，EnVision法

2.2 免疫表型透明細胞巢區(qū)域：CK(AE1/AE3)(圖4)、PAX-8(圖5)、CK8/18、CD10、EMA均陽性，S-100、Fli-1、CD34、D2-40均陰性，Ki-67增殖指數(shù)約10%；血管豐富區(qū)域：血管內(nèi)皮細胞Fli-1、CD34、D2-40均陽性，間質(zhì)內(nèi)泡沫狀細胞S-100(圖6)部分陽性，CK(AE1/AE3)、PAX-8、CK8/18、CD10、EMA等上皮標記均陰性，Ki-67增殖指數(shù)約1%。

2.3 病理診斷結合組織形態(tài)及免疫組化結果診斷為CCRCC轉(zhuǎn)移至CNS-HB。

3 討論

VHL綜合征是一種由VHL基因胚系突變引起的常染色體顯性遺傳病，包括多個器官的腫瘤：HB、腎透明細胞癌、嗜鉻細胞瘤、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、胰腺/腎臟囊腫等，其中HB和腎透明細胞癌最常見，發(fā)生率分別為50%～60%和70%[2]。文獻報道發(fā)生CCRCC轉(zhuǎn)移至CNS-HB者臨床罕見，均為散發(fā)的個案報道。自1992年Jamjoom等[3]首次報道，文獻報道合計18例類似病例[3-13]，其中僅有1例為國內(nèi)報道[12]。總結文獻發(fā)現(xiàn)CCRCC轉(zhuǎn)移至CNS-HB有以下特點：(1)腫瘤發(fā)生部位主要是脊髓(10/18)和小腦(8/18)，發(fā)生于腦干的尚未見報道。(2)女性略多，男女比為8 ∶10。(3)除Jarrell等[9]報道的6例無詳細病程外，其余12例發(fā)病年齡19～54歲，平均34歲。多以CNS-HB為首發(fā)癥狀，9例發(fā)生CNS-HB早于腎癌；2例發(fā)生腎癌早于CNS-HB；1例為進行家族性篩查時，發(fā)現(xiàn)同時存在2種腫瘤。(4)除手術或尸檢同時發(fā)現(xiàn)外，從腎癌確診到發(fā)生轉(zhuǎn)移的潛伏期為1～10年，平均潛伏期為4.4年。(5)患者發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移前，有多次CNS-HB復發(fā)的病史。(6)患者均為VHL綜合征患者，除表現(xiàn)多部位多灶性的CNS-HB外，有9例發(fā)生其他部位一個或多個腫瘤，分別為視網(wǎng)膜HB(5例)、腎囊腫(5例)、胰腺囊腫(3例)、嗜鉻細胞瘤(2例)及胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(2例)。(7)8例有VHL綜合征家族史，有家族史者和無家族史者平均年齡接近(分別為33.9、35.6歲)。(8)臨床癥狀及體格檢查無特異性，可表現(xiàn)為頭痛、頭暈、嘔吐、抽搐、四肢麻木無力、淺表感覺喪失、步態(tài)共濟失調(diào)、意識模糊等。(9)MRI檢查多提示為小腦囊性病變伴強化的附壁結節(jié)或脊髓內(nèi)實性增強結節(jié)，前者與發(fā)生于小腦的純HB的MRI表現(xiàn)相似[14]。(10)鏡下兩種腫瘤成分界限清晰，多呈中心的轉(zhuǎn)移性腎細胞癌由周圍的HB部分或全部圍繞。本例為41歲男性患者，表現(xiàn)為CCRCC、CNS-HB、視網(wǎng)膜HB、左腎及胰腺多發(fā)囊腫，VHL綜合征診斷明確。本例出現(xiàn)CCRCC早于CNS-HB，且轉(zhuǎn)移潛伏期為11年，比文獻報道的更長。本例發(fā)生于腦干，文獻尚未見報道。

目前，關于CCRCC轉(zhuǎn)移到CNS-HB的發(fā)生機制尚不明確。腫瘤遠處轉(zhuǎn)移與受體部位的高度血管化有關，腫瘤傾向于轉(zhuǎn)移至血運豐富的部位，轉(zhuǎn)移灶傾向于分布在血管周圍。據(jù)統(tǒng)計，腎細胞癌[10]和腦膜瘤[13]分別是腫瘤轉(zhuǎn)移最常見的內(nèi)臟和CNS受體腫瘤。HB富于血管的結構特征，可能是其成為內(nèi)臟腫瘤轉(zhuǎn)移到CNS的第二大受體腫瘤[10]的原因。VHL基因突變，pVHL蛋白合成障礙，缺氧誘導因子經(jīng)缺氧途徑的活動增強，致使VEGF、EPO及GLUT-1等過表達，導致腫瘤血管異常增生，腫瘤高度血管化為腫瘤遠處轉(zhuǎn)移、生存和發(fā)育提供結構基礎。同時，VEGF也參與腫瘤轉(zhuǎn)移的“前轉(zhuǎn)移龕”建立，促進轉(zhuǎn)移灶的生長[15]。HB生長緩慢，無明顯癥狀臨床多以隨訪觀察為主，為CCRCC的轉(zhuǎn)移提供了時間可能。通常小于3 cm的腎細胞癌不建議手術切除[2]，這也是腫瘤潛在的進展轉(zhuǎn)移風險。此外，HB最常見的轉(zhuǎn)移供體是CCRCC，可能這兩種腫瘤分泌類似的旁分泌因子相互作用，促進腫瘤轉(zhuǎn)移[8]。

有文獻報道一種罕見的具有HB特征的CCRCC生長模式[16-17]，典型的CCRCC區(qū)域與HB樣成分逐漸過渡，后者同時表達PAX-8、RCC或CD10、S-100和α-inhibin，兼具HB和CCRCC的免疫表型。除VHL相關性腎細胞癌和HB外，散發(fā)性腎細胞癌也與VHL抑癌基因突變有關[18]。這些現(xiàn)象提示HB與CCRCC關系密切。有研究認為，類似于正常組織中存在干細胞，腫瘤中也存在腫瘤干細胞[19]，使得腫瘤細胞具有自我更新和生長繁殖的能力，并具有多向分化的潛能。細胞在不同分化階段的腫瘤轉(zhuǎn)化便可導致多種腫瘤類型。因此，鑒于HB和CCRCC的相似性及關聯(lián)性密切，推測兩者亦有可能為處于不同分化階段的同一譜系的腫瘤。

HB和CCRCC形態(tài)學具有相似性，需進行鑒別。兩者均可見胞質(zhì)豐富、透明的腫瘤細胞及豐富的薄壁毛細血管，但排列形式和分布方式往往有差異，CCRCC腫瘤細胞常呈實性巢片狀、索狀或管狀分布，毛細血管呈網(wǎng)狀分布于腫瘤細胞巢邊緣，血管內(nèi)皮細胞可能不明顯；而HB腫瘤細胞多散在分布于豐富的薄壁毛細血管之間，血管內(nèi)皮細胞明顯。細胞型HB間質(zhì)細胞豐富，在形態(tài)上與CCRCC易混淆，但其表達S-100，而不表達上皮標記如CK、EMA等，可與表達上皮標記，但不表達S-100的CCRCC進行鑒別。本例2種腫瘤成分界限較清晰，巢狀分布的透明細胞巢表達CK及PAX-8、不表達S-100，提示為CCRCC；血管豐富區(qū)域的泡沫狀細胞表達S-100，但不表達上皮標記，提示為HB。

目前，CCRCC轉(zhuǎn)移至CNS-HB的治療方式尚無統(tǒng)一標準，多以手術完整切除腫瘤。文獻報道2例于術后1年內(nèi)死亡[3,6]；本例患者術后3個月死亡。CCRCC轉(zhuǎn)移至CNS-HB臨床極其罕見，其臨床表現(xiàn)及影像學特征無明顯特異性，易誤、漏診。全面詳細的組織學形態(tài)分析和免疫組化染色，可幫助鑒別CNS-HB中的轉(zhuǎn)移性CCRCC成分。