《中華醫典》治療消渴用藥規律挖掘研究*

袁代昌，袁玲，南征，袁盼盼，南一

1 寧夏醫科大學中醫學院 寧夏銀川 750004

2 寧夏醫科大學藥學院 寧夏銀川 750004

3 長春中醫藥大學附屬第一醫院 吉林長春 130021

4 寧夏醫科大學教育部回醫藥現代化重點實驗室 寧夏銀川 750004

消渴是以口干多飲﹑多食﹑多尿﹑久則體重減輕甚至消瘦，或尿有甜味為主要臨床特征的疾病。消渴之名首見于《黃帝內經》[1]，根據病因及臨床表現不同還有“消”“消癉”“膈消”“肺消”“消中”等病名。《素問·奇病論》云：“此五氣之溢也，名曰脾痹……此肥美之所發也，此人必數食甘美而多肥也。肥者令人內熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉為消渴”。《素問·陰陽別論》謂：“二陽結謂之消”。《靈樞·五變》篇：“五臟皆柔弱者，善病消癉”。《證治準繩·消癉》[2]則明確提出三消分類：“渴而多飲為上消（經謂膈消），消谷善饑為中消（經謂消中），渴而便數有膏為下消（經謂腎消）”。另外古代醫家很早就認識到消渴易發癰疽﹑水腫﹑耳聾﹑雀目或內障。西醫學中的糖尿病﹑尿崩癥等具有消渴臨床表現的疾病均可參照消渴辨治，尤其是糖尿病已成為醫學難題并日益受到臨床醫生及科研人員關注。通過閱讀古代醫籍，筆者發現中藥復方在防治消渴及其并發癥上有良好效果及獨到用藥特色，值得深入挖掘并加以利用。因此本研究利用數據挖掘方法對古代中藥復方治療消渴的用藥規律予以初步分析，以期為現代中醫臨床提供理論指導和借鑒。

中華醫典是對中醫古籍進行全面系統整理而成的大型電子叢書。最新版中華醫典收錄的歷代醫學古籍達1156部，卷帙上萬，共4億多字，匯集了新中國成立前的歷代主要中醫著作。其收錄的上千部中醫古籍分為醫經﹑診法﹑本草﹑方書﹑針灸推拿等十二個大類，條理清晰﹑經緯分明，涵蓋中醫學所有學科，使讀者能縱觀千古醫學之大成而無遺珠之憾。

資料與方法

1 處方來源

以“消渴““膈消”“肺消”“腎消”“消腎”“消中”“三消”“上消”“中消”“下消”“消癉”“脾癉”“強中”“風消”“渴利”“食亦”“消谷”“熱中”作為關鍵詞檢索中華醫典5.0系統中所有與消渴相關的醫案。

2 納入標準

①中華醫典5.0系統中包含上述關鍵詞的所有醫案，篩選醫案中的“主治”或“功用”項中明確記載有“消渴““膈消”“肺消”等上述關鍵詞的處方。②處方不限劑型，湯劑﹑散劑﹑丸劑﹑膏劑﹑丹劑﹑酒劑等均為納入對象。③處方記錄清晰﹑完整。④處方藥味不少于2味。

3 排除標準

①主治或功用雖然有“消渴““膈消”“肺消”等上述關鍵詞，但相關癥狀描述不符合消渴臨床表現的處方。②藥物組成相同但處方名稱不同者僅納入1次。③單味藥及藥物記錄不全的處方。④具有明顯的封建迷信特點﹑劇毒以及現代難以獲得的藥物及處方。

4 數據規范化

以《中藥大辭典》[3]以及《中藥學》[4]為標準，將所有處方中的中藥名進行統一規范化處理。如將栝樓根﹑天花粉合并統計為天花粉，麥門冬﹑麥冬合并統計為麥冬，白茯苓﹑赤茯苓合并統計為茯苓，桂﹑桂心﹑肉桂合并統計為肉桂，雞膍胵﹑雞胚胵﹑雞內金合并統計為雞內金。由于生地黃與熟地黃炮制前后性味功效改變明顯，故對處方中出現的“生地黃”“熟地黃”予以分別統計。另有一些特殊藥物在《中藥大辭典》及《中藥學》中皆無記載的，參考原著對該藥物的定義[5]。

5 數據庫的建立

利用Excel 2010軟件建立消渴處方數據庫，由2人分別錄入數據，完成后交叉核對，不一致處查看原文討論解決，將完成核驗的Excel文件上傳至古今醫案云平臺。

6 數據分析

運用古今醫案云平臺集成的數據挖掘方法[6-7]，對數據進行統計分析，包括：①中藥頻次統計：是對中藥的使用頻次進行統計。②中藥屬性統計：是對中藥的四氣﹑五味﹑歸經﹑功效進行統計。③聚類分析：距離類型選擇歐式距離，距離方法選擇最長距離法。④關聯分析：關聯分析又稱關聯挖掘，是發現數據庫中不同項之間的聯系。⑤社團分析：許多實際網絡都具有一個共同性質，即社團結構。也就是說，整個網絡是由若干個“群”或“團”構成的。每個群內部的節點之間的連接相對非常緊密，但是各個群之間的連接相對來說卻比較稀疏。⑥復雜網絡分析：復雜網絡將復雜系統內各部件抽象為節點，部件之間的關系抽象為邊，就構成了一個具有復雜連接關系的網絡，這種抽象過濾了系統紛繁復雜的背景信息，只保留了系統的基本結構，有助于對系統內在的性質和特征進行研究。

結 果

1 方藥納入情況

根據納入和排除標準，共篩選出明確治療消渴的處方452首，涉及藥物270味，總用藥頻次3524次。

2 中藥頻次統計

對篩選出的452首治療消渴處方的中藥數據進行頻次統計，將獲得的結果從高到低排序。使用頻次≥100次的中藥有8味，其中麥冬使用頻次最高為210次，使用頻率為46.46%。排名前20味中藥頻次表（表1）。

表1 452首消渴處方用藥頻次（前20味）

3 中藥屬性統計

3.1 四氣統計對 452首消渴處方的中藥四氣統計分析發現，古方治療消渴藥物排名前5的藥性分別是寒（846次，占比為24.01%）﹑微寒（726次，占比為20.60%）﹑平（723次，占比為20.52%）﹑溫（474次，占比為13.45%）﹑微溫（400次，占比為11.35%）。中藥四氣雷達圖（圖1）。

圖1 中藥四氣雷達圖

3.2 五味統計 對452首消渴處方的中藥五味統計分析發現，古方治療消渴所用藥物以甘味藥最多，使用頻次達2353次，占比66.77%；其次為苦味（890次，占比25.26%）﹑辛味（694次，占比19.69%）和微苦（571次，占比16.20%）。中藥五味雷達圖（圖2）。

圖2 中藥五味雷達圖

3.3 歸經統計 對452首消渴處方的中藥歸經統計分析發現，古方治療消渴所用藥物歸經排名前6的分別是肺經（1895次，占比53.77%）﹑腎經（1429次，占比40.55%）﹑胃經（1361次，占比38.62%）﹑心經（1347次，占比38.22%）﹑脾經（1261次，占比35.78%）﹑肝經（949次，占比26.93%）。中藥歸經雷達圖（圖3）。

圖3 中藥歸經雷達圖

3.4 功效統計 對452首消渴處方的中藥功效統計分析發現，古方治療消渴所用藥物以清熱藥﹑補益藥為主，其功效包括清熱瀉火﹑解毒﹑燥濕﹑涼血，養陰﹑生津﹑止渴﹑潤肺﹑益氣﹑養血，利水滲濕，寧心安神等。中藥功效（表2）。

表2 452首消渴處方中藥功效

4 聚類分析

對452首消渴處方使用頻次前20味中藥進行聚類分析，聚類分析結果（圖4）。以距離＞14為界，可將其分為3組，具體分組情況：第一組：甘草﹑人參﹑茯苓；第二組：麥冬﹑天花粉；第三組以距離＞12又分為：黃連﹑地黃；知母﹑石膏﹑黃芩﹑葛根﹑地骨皮﹑茯神；五味子﹑黃芪﹑當歸﹑白芍﹑熟地黃﹑肉桂﹑澤瀉。

圖4 452首消渴處方中藥聚類分析

5 關聯分析

對452首消渴處方中藥進行關聯分析[8]，設置置信度 ＞ 0.50，支持度 ＞ 0.10（置信度表示前者出現時后者出現的概率；支持度表示兩者同時出現的概率；提升度表示“包含A的事務中同時包含B事務的比例”與“包含B事務的比例”的比值，提升度反映了關聯規則中的A與B的相關性，提升度＞1且越高表明正相關性越高，提升度＜1且越低表明負相關性越高，提升度=1表明沒有相關性；共現度表示數據A 和數據B同時出現的次數），共有天花粉—麥冬﹑麥冬—天花粉﹑人參—甘草等22對關聯組合。452首消渴處方中藥關聯分析表（表3）。

表3 452首消渴處方中藥關聯分析

6 社團分析

對452首消渴處方中藥進行社團分析，Cluster ID相同表示屬于同一類或同一社團，結果表明：270味中藥共分為5個社團，1號社團包含94味中藥，主要以清熱藥為主；2號社團包含79味中藥，主要以補益藥為主；3號社團包含39味中藥，以活血藥和滋陰藥為主；4號社團包含40味中藥，以利尿藥﹑消食藥﹑開竅藥為主；5號社團包含18味中藥，以利水藥為主。各個社團主要藥物（表4）。

表4 各個社團主要藥物

7 復雜網絡分析

利用復雜網絡分析得到治療消渴的新方為（類型選擇多尺度的backbone網絡算法，設置邊權重10，置信度0.5）：麥冬﹑天花粉﹑人參﹑甘草﹑黃連﹑茯苓﹑知母﹑地黃﹑五味子﹑黃芪﹑石膏﹑熟地黃﹑當歸﹑黃芩﹑葛根﹑茯神﹑地骨皮﹑肉桂﹑牡蠣﹑澤瀉﹑白術﹑白芍﹑升麻。復雜網絡圖（圖5）。

圖5 治療消渴的新方組成

討 論

1 藥物頻次

通過對452首治療消渴古方的中藥數據進行頻次統計，發現古方治療消渴的高頻藥物以補虛藥和清熱藥為主，消渴的基本病機為陰虛燥熱，以陰虛為本，燥熱為標，“補虛清熱”可以很好的針對消渴病機，此外收澀藥（如五味子﹑烏梅﹑桑螵蛸﹑山萸肉）和利水滲濕藥（如茯苓﹑澤瀉）在消渴的治療中也占到了一定比重，以“補虛清熱”為主，兼以“收澀利濕”的用藥原則體現了損有余之熱，補不足之陰，兼顧標本的配伍特點。高頻藥物中使用頻次≥100次的中藥有8味，分別是麥冬﹑天花粉﹑甘草﹑人參﹑茯苓﹑黃連﹑知母﹑地黃。麥冬味甘，微苦﹑微寒，歸肺﹑胃﹑心經，具有養陰生津﹑潤肺清心之功效；《名醫別錄》[9]謂其：“主治虛勞﹑客熱，口干﹑燥渴……強陰，益精，消谷調中，保神，定肺氣，安五臟”；現代藥理研究表明麥冬中的甾體皂苷﹑多糖等活性成分可以通過增加瘦素﹑脂聯素蛋白表達，增強對胰島素敏感性等途徑起到降低血糖的作用[10]。天花粉味甘，微苦﹑微寒，歸肺﹑胃經，能清熱瀉火﹑生津止渴﹑消腫排膿；《神農本草經》[11]將其列為中品，云其：“主消渴，身熱煩滿，大熱，補虛安中，續絕傷”；現代藥理研究發現天花粉醇提物和天花粉凝集素能夠緩解糖尿病癥狀，這與傳統功效中的“生津止渴”相對應[12]。甘草味甘性平，歸心﹑肺﹑脾﹑胃經，具有補脾益氣﹑清熱解毒﹑祛痰止咳﹑緩急止痛﹑調和諸藥的功效；甘草作為消渴古方中的高頻藥物是基于傳統功效“清熱補益”及“調和諸藥”，現代藥理表明甘草活性成分可以改善胰島素抵抗，從而發揮降糖作用[13]。人參味甘，微苦﹑微溫，歸脾﹑肺﹑心﹑腎經，能大補元氣﹑復脈固脫﹑補脾益肺﹑生津養血﹑安神益智；現代藥理證實人參皂苷和人參多糖均有較好的降糖作用，機制上人參皂苷能夠增加β-內啡肽分泌和具有“類胰島素”作用，人參多糖則是通過調節糖脂代謝，保護胰島細胞[14]。茯苓味甘﹑淡，性平，歸脾﹑腎﹑心經，具有利水滲濕﹑健脾﹑寧心安神的功效；濕邪留滯困厄氣機，致津液不得疏布而出現口渴，茯苓淡滲利濕主治渴欲飲水，小便不利；茯苓性平，凡水濕之癥無問寒熱新久皆可配伍它藥使用，如茯苓-白術﹑茯苓-澤瀉﹑茯苓-黃芪﹑茯苓-人參﹑茯苓-山藥﹑茯苓-桂枝等都是常見的臨床配伍；現代藥理表明茯苓不僅具有直接降糖﹑調血脂的作用，還能通過增強機體免疫力促進預后[15]。黃連苦寒，歸心﹑脾﹑胃﹑肝﹑膽﹑大腸經，可清熱燥濕﹑瀉火解毒；《名醫別錄》載黃連：“主治五臟冷熱……止消渴”，運用黃連等大苦大寒之藥治療消渴屬于苦寒折熱之法，立法雖合乎規范，但苦寒之藥容易礙胃傷中，故不宜大劑量使用，同時宜配伍甘藥以甘寒養陰，佐辛溫藥以升陽；現代臨床及動物實驗均表明黃連活性成分可以通過多種途徑降低血糖，對糖尿病及其并發癥都有療效[16]。知母味甘﹑苦，性寒，歸肺﹑胃﹑腎經，能清熱瀉火，生津潤燥；知母為滋陰濟水之藥，養腎水有滋陰之功，泄腎火有生津之力，前人謂“內熱火盛之證，惟此可以清之”；現代研究發現知母活性成分可以通過抑制α-葡萄糖苷酶﹑抑制肝糖原降解或異生等途徑降糖﹑降脂[17]。地黃味甘﹑苦，性寒，歸心﹑肝﹑腎經，具有清熱涼血﹑養陰生津之功效；現代藥理實驗發現地黃不僅能降低肥胖型糖尿病大鼠模型的血糖﹑血脂水平，還能降低正常小鼠的餐后血糖及α-葡萄糖苷酶活性[18]。

2 藥物屬性

通過中藥屬性分析可以發現：藥性上，古方消渴用藥以寒性藥物最多，其次為微寒和平性藥，溫性及微溫中藥也占到一定比例。消渴起病是由于陰液虧損，燥熱偏盛，《景岳全書·三消干渴》[19]謂：“凡治消之法，最當先辯虛實。若察其脈證果為實火致耗津液者，但去其火則津液自生而消渴自止”，平性藥物多有利水之功，且苗明三[20]等研究發現平性藥物具有抗炎抑菌作用，可用以治療內熱消渴，故古代醫家在治療時選用寒性﹑微寒及平性藥物以清泄其火熱。若消渴遷延日久，加之患者體質稟賦各異，可導致陰損及陽而成陽虛或陰陽兩虛之重癥，故古代醫家在治療時又選取溫性及微溫藥物以復其陽。藥味上，古方消渴用藥以甘味藥最多，顯著高于排在其后的苦味和辛味藥。甘能補益和緩，苦能瀉火堅陰，辛能行散氣血；甘苦相配既能清瀉熱邪，又能補益熱邪劫耗之陰；甘益氣，辛通陽，甘辛相配則能化生陽氣，用于消渴陽虛或陰陽兩虛之證。歸經上，古方消渴用藥歸經前三位分別是肺經﹑腎經﹑胃經（脾胃），符合古代醫家上消肺燥，中消胃熱，下消腎虛的三消分證施治思想；另外消渴病位可涉及五臟六腑，致五臟氣血陰陽俱虛。功效上，古方消渴用藥以清熱藥﹑補益藥為主，故清熱瀉火﹑養陰生津﹑生津止渴﹑清熱燥濕﹑清熱解毒成為出現頻次最多的功效。

3 組方特色

通過對452首治療消渴古方的中藥數據進行聚類分析可以看出，第1組：甘草﹑人參﹑茯苓。甘草補脾益氣﹑清熱解毒﹑調和諸藥，一藥而三用，人參補虛扶正﹑生津養血，茯苓健脾利水，三藥合用共奏健脾益氣﹑清熱利水之功。第2組：麥冬﹑天花粉。麥冬長于養陰潤燥，天花粉長于清瀉火熱，兩者相配火熱得清﹑陰液得養﹑津生而渴止。第3組：黃連﹑地黃，知母﹑石膏﹑黃芩﹑葛根﹑地骨皮﹑茯神，五味子﹑黃芪﹑當歸﹑白芍﹑熟地黃﹑肉桂﹑澤瀉。其中黃連﹑黃芩苦寒折熱，地黃﹑知母﹑石膏﹑地骨皮﹑葛根甘寒養陰，五味子﹑黃芪益氣，當歸﹑白芍﹑熟地黃養血填精，肉桂助陽，澤瀉利水，諸藥共湊“補虛清熱”“溫陽利水”之效。

通過對452首消渴古方中藥數據進行關聯分析，結果提示古代醫家用藥時注重天花粉﹑麥冬﹑人參﹑甘草﹑黃連﹑茯苓﹑知母﹑地黃﹑五味子﹑黃芪﹑石膏等藥物之間的配伍。如天花粉-麥冬﹑黃連-天花粉﹑黃連-麥冬﹑知母-天花粉﹑知母-麥冬﹑地黃-麥冬﹑知母-黃連﹑地黃-天花粉等組合清熱瀉火，養陰潤燥，生津止渴；人參-甘草﹑黃芪-人參﹑黃芪-甘草等組合益氣扶正，調和藥性；人參-麥冬﹑甘草-麥冬﹑五味子-麥冬﹑五味子-人參﹑黃芪-麥冬等組合益氣養陰，生津止渴；人參-茯苓﹑茯苓-麥冬等組合益氣養陰，健脾利水；石膏-甘草清熱止渴，補脾益氣，調和藥性。這些組合通過不同的搭配以增強療效，無不遵循“補虛清熱”之原則，體現了古代醫家“謹守病機”的思想。值得一提的是，經關聯規則挖掘出的藥對存在相同藥對前后項倒置的情況，如天花粉-麥冬與麥冬-天花粉，這可能與不同醫家﹑不同時期醫家﹑不同地域醫家用藥習慣不同有關。

通過對452首消渴古方中藥數據進行社團分析，以清熱藥為主的1號社團和以補益藥為主的2號社團藥味最多，再一次說明“清熱潤燥，養陰生津”是古代醫家消渴用藥的主要特色，同時根據消渴兼證及并發癥靈活的選取活血化瘀藥﹑利水滲濕藥等其他藥物。

4 新方組成

通過復雜網絡分析，得到治療消渴的新方組成為：麥冬﹑天花粉﹑人參﹑甘草﹑黃連﹑茯苓﹑知母﹑地黃﹑五味子﹑黃芪﹑石膏﹑熟地黃﹑當歸﹑黃芩﹑葛根﹑茯神﹑地骨皮﹑肉桂﹑牡蠣﹑澤瀉﹑白術﹑白芍﹑升麻。其中麥冬﹑天花粉﹑知母﹑地黃﹑黃連﹑黃芩﹑石膏﹑地骨皮﹑葛根清熱瀉火，養陰生津，人參﹑黃芪﹑五味子﹑白術﹑甘草益氣健脾，當歸﹑熟地黃﹑白芍養血填精，茯苓﹑茯神﹑澤瀉健脾寧心，利水滲濕，肉桂補火助陽，牡蠣咸澀走肝腎，育陰潛陽，升麻清熱解毒，兼能與黃芪﹑葛根一道升舉脾胃陽氣，一藥而兩用。不難發現上述方藥是由白虎加人參湯合三黃丸﹑麥門冬飲子﹑腎氣丸為基礎加減而成，且這幾個方劑分別是治渴之法中“清熱法”“養陰法”“溫陽法”的代表方[21]。

結 論

本研究基于數據挖掘技術，對中華醫典治療消渴的用藥規律進行初步探究﹑分析，客觀反映了中華醫典治療消渴的用藥規律，可以為現代臨床提供指導借鑒。但本研究僅對中華醫典5.0系統中中藥治療消渴的數據進行了挖掘，其結果難免掛一漏萬，故挖掘出的結果尚需結合臨床療效來進行驗證及評價。