偏頭痛患者中藥治療的系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)*

晏亨妮，晁宇翾，高山山，方妤，劉美君，楊東東

1 成都中醫(yī)藥大學(xué) 四川成都 610075

2 成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 四川成都 610072

偏頭痛（migraine）是一種臨床常見(jiàn)的慢性神經(jīng)血管性疾病，其特征表現(xiàn)為單/雙側(cè)搏動(dòng)樣頭痛，疼痛程度較為劇烈，常反復(fù)發(fā)作，亦可伴發(fā)畏聲﹑畏光﹑惡心﹑嘔吐﹑呼吸急促等自主神經(jīng)功能紊亂癥狀，對(duì)患者及其家人的正常生活造成嚴(yán)重影響[1-2]。目前全球范圍內(nèi)受其影響的人數(shù)超過(guò)十億，是造成全球疾病負(fù)擔(dān)的重要病因[3]。偏頭痛的病因病機(jī)較為復(fù)雜，目前尚不明確，而在治療方面，雖有多種急性鎮(zhèn)痛類(lèi)西藥緩解癥狀，然而臨床實(shí)踐顯示其存在療效不穩(wěn)定﹑不良反應(yīng)較多等弊端，不適宜患者長(zhǎng)期服用[4]。中醫(yī)療法治療偏頭痛安全性高﹑療效佳，已得到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，相關(guān)研究熱度也在不斷提升。現(xiàn)有安慰劑對(duì)照研究結(jié)果表明，中藥治療可有效改善偏頭痛患者的疼痛癥狀﹑減少?gòu)?fù)發(fā)次數(shù)，且不良反應(yīng)較少[5]。不少系統(tǒng)評(píng)價(jià)（systematic review，SR）研究結(jié)果也對(duì)中藥治療偏頭痛的療效給予了肯定。

系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)（overview of systematic reviews）是全面收集某一領(lǐng)域SR進(jìn)行綜合研究的一種方法，其證據(jù)資源信息量豐富，實(shí)用性較強(qiáng)[6]。近年來(lái)，已有一定數(shù)量的中醫(yī)藥系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)發(fā)表，病種涉及心﹑腎﹑神經(jīng)等多個(gè)器官或系統(tǒng)[7]。此前已有研究團(tuán)隊(duì)對(duì)針刺療法治療偏頭痛的SR進(jìn)行了再評(píng)價(jià)[8]，但在中藥治療偏頭痛方面仍為空白。因此，本文擬對(duì)中藥治療偏頭痛的SR進(jìn)行再評(píng)價(jià)，以評(píng)估其方法學(xué)質(zhì)量及相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的可靠性，旨在為證據(jù)使用者及今后相關(guān)研究的規(guī)范開(kāi)展提供參考。

資料與方法

1 納入﹑排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1 研究設(shè)計(jì) 中藥治療偏頭痛的SR，語(yǔ)種限定為中﹑英文。

1.2 研究對(duì)象 臨床診斷為偏頭痛的患者，無(wú)種族﹑性別﹑年齡﹑職業(yè)﹑起病時(shí)間﹑病程長(zhǎng)短及病例來(lái)源等限制。

1.3 干預(yù)措施 ①試驗(yàn)組：?jiǎn)渭冎兴幹委煟ò▎挝吨兴帺p中藥復(fù)方﹑中成藥等）②對(duì)照組：?jiǎn)渭兾魉幓虬参縿┲委煛?/p>

1.4 結(jié)局指標(biāo) 包括有效率﹑治愈率﹑頭痛發(fā)作頻率﹑發(fā)作持續(xù)時(shí)間﹑頭痛強(qiáng)度﹑不良反應(yīng)等與偏頭痛療效或安全性相關(guān)的結(jié)局指標(biāo)。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②SR的計(jì)劃書(shū)；③會(huì)議摘要或評(píng)論；④采用間接比較/網(wǎng)狀Meta分析；⑤數(shù)據(jù)無(wú)法提取的文獻(xiàn)。

2 文獻(xiàn)檢索策略

通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索4個(gè)中文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI﹑CBM﹑萬(wàn)方數(shù)據(jù)﹑重慶維普）與3個(gè)英文數(shù)據(jù)庫(kù)（PubMed﹑Embase﹑The Cochrane Library），收集國(guó)內(nèi)外中藥治療偏頭痛的SR，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2021年5月29日。另對(duì)搜集到的相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行手動(dòng)檢索，以提升文獻(xiàn)檢索的全面性。中文檢索式以“中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（重慶維普）”為例：“M=偏頭痛 AND （M=系統(tǒng)評(píng)價(jià)OR M=Meta分析 OR M=薈萃分析 OR M=系統(tǒng)綜述）”。英文檢索式以PubMed為例，見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索策略（PubMed）

3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

兩名研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所獲文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立的閱讀和篩選，通過(guò)文獻(xiàn)管理軟件（NoteExpress3.2）進(jìn)行剔重﹑閱讀題目與摘要初步篩選﹑精讀全文復(fù)篩等步驟篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。資料提取采用預(yù)先統(tǒng)一制定的Excel 2019數(shù)據(jù)提取表，由兩名研究者獨(dú)立提取資料，提取內(nèi)容主要包括：第一作者﹑發(fā)表年份﹑原始研究“PICOS”資料﹑主要結(jié)論﹑基金資助等。待完成文獻(xiàn)篩選與資料提取后，研究者雙方進(jìn)行交叉核對(duì)，如有爭(zhēng)議，則進(jìn)行協(xié)商或由第三方協(xié)助裁決，以確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確無(wú)誤。

4 評(píng)價(jià)方法

4.1 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 選用AMSTAR 2 （A Measure Tool to Assess Systematic Reviews 2）量表評(píng)估所納SR研究的方法學(xué)質(zhì)量[9]。該量表由16個(gè)具體條目組成，其中有7個(gè)條目為“關(guān)鍵條目”，其余為“非關(guān)鍵條目”。研究者可根據(jù)所納SR的實(shí)際情況，將各條目評(píng)價(jià)為“是”或“否”，部分條目可評(píng)價(jià)為“部分是”。具體評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[10]為：①高質(zhì)量SR：無(wú)條目或僅存在1個(gè)非關(guān)鍵條目被評(píng)為“否”；②中等質(zhì)量SR：存在2個(gè)或以上非關(guān)鍵條目被評(píng)為“否”，關(guān)鍵條目無(wú)嚴(yán)重缺陷；③低質(zhì)量SR：存在1個(gè)關(guān)鍵條目被評(píng)為“否”，伴或不伴非關(guān)鍵條目缺陷；④極低質(zhì)量SR：存在2個(gè)或以上關(guān)鍵條目被評(píng)為“否”，伴或不伴非關(guān)鍵條目缺陷。

4.2 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià) 運(yùn)用GRADE（Grading of Recommendations Assessment， Development and Evaluation）工具對(duì)納入研究的主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量分級(jí)，最后對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行匯總[11]。評(píng)價(jià)內(nèi)容包含5個(gè)降級(jí)因素：①局限性；②不一致性；③不直接性；④不精確性；⑤發(fā)表偏倚。各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)初始默認(rèn)為最高等級(jí)，在考慮上述因素影響后分別給予降級(jí)調(diào)整[12]，證據(jù)質(zhì)量不降級(jí)為“高”，降一級(jí)為“中”，降兩級(jí)為“低”，降三級(jí)為“極低”。

結(jié) 果

1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

通過(guò)初步檢索共搜集到相關(guān)文獻(xiàn)861篇（CNKI：197篇﹑CBM：138篇﹑萬(wàn)方數(shù)據(jù)：217篇﹑重慶維普：127篇﹑PubMed：74篇﹑Embase：87篇﹑The Cochrane Library：21篇）。剔重排除440篇；閱讀文題和摘要初篩后排除無(wú)關(guān)文獻(xiàn)359篇；閱讀全文復(fù)篩，排除試驗(yàn)組為非單純中藥治療的文獻(xiàn)37篇，對(duì)照組包含中藥治療的文獻(xiàn)8篇，研究設(shè)計(jì)類(lèi)型不符的文獻(xiàn)1篇；排除無(wú)法獲取完整信息的文獻(xiàn)1篇。最終納入15篇SR[13-27]。見(jiàn)圖2。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程圖

2 納入研究的基本特征

納入的15篇SR中，中文文獻(xiàn)13篇[13-17，19-26]﹑英文文獻(xiàn)2篇[18，27]。有13篇[13-19，21-22，24-27]在國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)期刊上發(fā)表，2篇[20，23]為碩士學(xué)位論文。納入研究的發(fā)表年份均在2008年～2020年。干預(yù)措施方面，試驗(yàn)組均為中藥湯劑和/或中成藥，具體涉及天麻鉤藤飲﹑通竅活血湯﹑養(yǎng)血清腦顆粒﹑頭痛寧膠囊﹑都梁軟膠囊等；對(duì)照組為常規(guī)西藥或安慰劑。15篇SR均對(duì)原始臨床研究進(jìn)行了方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，工具多選擇Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具[13，17-18，20，23，27]或Jadad量 表[14-16，21-22，25-26]，有2篇[19，24]評(píng) 價(jià) 工 具 不 詳。11篇SR[13-16，18，21-22，24-27]獲 得 了 基 金 資 助 與 支 持，占 比73.33%。見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量

AMSTAR 2評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，納入的15篇SR方法學(xué)質(zhì)量均為極低質(zhì)量。7個(gè)關(guān)鍵條目中，條目2﹑4﹑7沒(méi)有研究完全符合；條目9﹑11﹑13﹑15分別有40.00%﹑86.67%﹑53.33%﹑60.00%的研究完全滿(mǎn)足條目要求。非關(guān)鍵條目中，條目1﹑14的評(píng)價(jià)情況較好，達(dá)標(biāo)率均為 93.33%。見(jiàn)表2及圖3。

圖3 AMSTAR 2各條目評(píng)價(jià)結(jié)果

表2 各納入研究的AMSTAR 2評(píng)價(jià)情況

4 納入研究的證據(jù)質(zhì)量

本次評(píng)估共包含結(jié)局指標(biāo)33個(gè)，GRADE分級(jí)結(jié)果提示：5個(gè)結(jié)局指標(biāo)（15.15%）的證據(jù)質(zhì)量為極低級(jí)，18個(gè)結(jié)局指標(biāo)（54.55%）為低級(jí)，10個(gè)結(jié)局指標(biāo)（30.30%）為中級(jí)，尚無(wú)高質(zhì)量證據(jù)。見(jiàn)表3。

表3 納入研究的GRADE分級(jí)結(jié)果

討 論

本次共納入15篇中藥治療偏頭痛的中英文SR進(jìn)行再評(píng)價(jià)。從納入SR的研究結(jié)論來(lái)看，中藥治療偏頭痛的療效及安全性均值得肯定。中等質(zhì)量研究證據(jù)提示：①在頭痛持續(xù)時(shí)間[WMD = 1.33，95%CI（-0.87，3.52），P=0.24]方面，養(yǎng)血清腦顆粒與西比靈療效相似（趙鋒輝2008）[13]。②在偏頭痛治愈率[OR= 1.61，95%CI（1.24，2.09），P=0.0004]及不良反應(yīng)發(fā)生率[OR = 0.51，95%CI（0.29，0.90），P=0.02]方面，頭痛寧膠囊優(yōu)于西藥（譚華威2014）[17]。③中藥治療偏頭痛可有效降低患者頭痛發(fā)作頻率[SMD= -0.54，95%CI（-0.72，-0.36），P＜0.001]（Xiao Y 2015）[18]。④活血祛風(fēng)法中藥湯劑治療偏頭痛的復(fù)發(fā)率[OR =0.07，95%CI（0.02，0.29），P=0.0002]明顯低于西藥治療（袁夢(mèng)果2017）[22]。⑤與氟桂利嗪相比，中藥治療在提升偏頭痛患者中醫(yī)證候有效率[OR = 4.56，95%CI（2.54，8.20），P＜0.00001]﹑降 低 復(fù) 發(fā) 率[OR = 0.34，95%CI（0.17，0.67），P＜0.05]方面具有優(yōu)勢(shì)，且不良反應(yīng)發(fā)生率[OR = 0.43，95%CI（0.23，0.82），P＜0.05]更低（賴(lài)星2017）[23]。⑥與西比靈膠囊等西藥治療偏頭痛相比，頭痛寧膠囊的不良反應(yīng)發(fā)生率[OR = 0.55，95%CI（0.31，0.96），P=0.04]更低（吉萌萌2018）[24]。⑦散偏湯治療偏頭痛的臨床療效[RR = 1.23，95%CI（1.14，1.31），P＜0.00001]優(yōu)于氟桂利嗪﹑布洛芬等西藥（劉燕2019）[26]。根據(jù)GRADE工作組提出的定義[28]，證據(jù)質(zhì)量為中等時(shí)表示“真實(shí)值有可能接近估計(jì)值”，仍存在一定不確定性。此外，個(gè)別研究還提示治療組患者服用中藥后或出現(xiàn)胃痛﹑腹脹等胃腸不適癥狀，以及口干﹑頭暈﹑嗜睡等表現(xiàn)[13，16，18-20，23，25-27]。因此臨床工作者在使用上述證據(jù)時(shí)還需結(jié)合實(shí)際情況。

從評(píng)估結(jié)果來(lái)看，本次納入的SR方法學(xué)質(zhì)量不甚理想，部分研究在關(guān)鍵領(lǐng)域存在較大的缺陷，主要如下：（1）所有納入研究中只有1篇SR在文中聲明已提前注冊(cè)并發(fā)布計(jì)劃書(shū)，但未進(jìn)一步解釋說(shuō)明SR與計(jì)劃書(shū)方案是否一致，而其余SR均未提供前期設(shè)計(jì)方案。提前注冊(cè)并遵循計(jì)劃書(shū)實(shí)施方案不僅便于讀者追溯研究方案﹑理解研究結(jié)果，亦可最大程度的降低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，從而提升研究質(zhì)量[29]。因此，建議研究者提前注冊(cè)并公開(kāi)計(jì)劃書(shū)，且當(dāng)SR的實(shí)施與設(shè)計(jì)方案存在差異時(shí)，在文中給予報(bào)告與解釋。（2）AMSTAR 2不僅指出研究者需檢索至少2個(gè)有關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)﹑提供關(guān)鍵詞和/或檢索策略﹑文獻(xiàn)發(fā)表的限制情況，還應(yīng)補(bǔ)充檢索參考文獻(xiàn)﹑研究注冊(cè)庫(kù)等，而本次所有納入研究均未進(jìn)行有效的補(bǔ)充檢索，存在文獻(xiàn)漏檢的可能，造成偏倚風(fēng)險(xiǎn)概率增加。故建議研究者在制作SR時(shí)，盡可能全面地搜集并納入符合其標(biāo)準(zhǔn)的原始研究，尤其要重視對(duì)潛在文獻(xiàn)來(lái)源的補(bǔ)充檢索。（3）AMSTAR 2建議研究者盡可能完整地提供排除文獻(xiàn)清單及排除理由，但本次納入的SR均未滿(mǎn)足此點(diǎn)要求，這或與期刊版面限制有關(guān)。對(duì)此，期刊編輯部可根據(jù)情況設(shè)立數(shù)據(jù)共享平臺(tái)或電子數(shù)據(jù)庫(kù)，將排除文獻(xiàn)清單及排除理由作為補(bǔ)充資料收錄，同時(shí)也便于讀者及審稿專(zhuān)家及時(shí)查閱與評(píng)議。（4）發(fā)表偏倚方面存在缺陷：部分SR采用漏斗圖的方式進(jìn)行了發(fā)表偏倚的定性識(shí)別，但漏斗圖分析法具有一定的局限性，通過(guò)這種方式進(jìn)行的發(fā)表偏倚敏感性不高，尚存在較大的主觀(guān)性。此外，當(dāng)納入研究數(shù)量較少時(shí)，單純應(yīng)用漏斗圖或無(wú)法檢驗(yàn)發(fā)表偏倚的存在，這將影響證據(jù)使用者的判斷[30]。當(dāng)前對(duì)于發(fā)表偏倚的檢測(cè)除漏斗圖外，還可采用Peters法﹑Harbord’s法﹑Begg法﹑Egger’s法等多種方法[31]。建議作者根據(jù)情況采取多種方法進(jìn)行綜合評(píng)估，在必要時(shí)剖析發(fā)表偏倚的來(lái)源及其影響的嚴(yán)重程度，以增強(qiáng)證據(jù)的可靠性。除關(guān)鍵條目外，部分非關(guān)鍵條目存在的缺陷也較為突出，尤其是條目3“對(duì)選擇的納入研究類(lèi)型給出了理由”﹑條目10“是否提供了納入研究的資助來(lái)源”，最易被研究者所忽視。

SR是基于原始研究的二次研究，當(dāng)納入大量低質(zhì)量的原始研究時(shí)，SR研究結(jié)論的可靠性將無(wú)法得到保證，研究?jī)r(jià)值隨之大打折扣。據(jù)GRADE 證據(jù)評(píng)級(jí)結(jié)果顯示，本次涉及的33個(gè)結(jié)局指標(biāo)中，有31個(gè)（93.94%）的證據(jù)質(zhì)量因“局限性”而被降級(jí)，這說(shuō)明目前中藥治療偏頭痛的部分臨床研究在設(shè)計(jì)與實(shí)施層面上還存在不少偏倚風(fēng)險(xiǎn)，這不利于真實(shí)療效的評(píng)價(jià)與判斷，更不利于中醫(yī)治療的應(yīng)用與推廣。本研究還發(fā)現(xiàn)雖然大部分臨床研究對(duì)中藥治療偏頭痛的療效及安全性表示肯定，但其對(duì)于結(jié)局指標(biāo)的選擇略顯主觀(guān)，且評(píng)價(jià)維度不夠全面，這致使研究結(jié)果客觀(guān)性不足﹑實(shí)用性欠佳[32]。而部分研究亦未展現(xiàn)出中醫(yī)藥自身的特色，體現(xiàn)在未進(jìn)行辯證分型﹑未選用中醫(yī)療效指標(biāo)等諸多方面。因此，如何進(jìn)一步提升中醫(yī)藥治療偏頭痛的臨床研究質(zhì)量，并對(duì)其療效做出精準(zhǔn)評(píng)價(jià)仍值得繼續(xù)研究與思考。

由于文章篇幅所限，本文未能詳盡給出各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的完整檢索策略，被排除的文獻(xiàn)資料也未以清單形式一一列出，這對(duì)研究的透明度與報(bào)告的完整性造成了一定的影響。其次，由于語(yǔ)言的限制，本研究?jī)H納入了中﹑英文文獻(xiàn)，而以日文﹑韓文等其他外文發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)均未能被全面檢索或納入。除此之外，AMSTAR 2與GRADE系統(tǒng)在應(yīng)用時(shí)易受研究者主觀(guān)因素影響，這也使得本研究存在一定局限性。

綜上，現(xiàn)有證據(jù)提示中藥治療偏頭痛具有一定療效且安全性較高，但相關(guān)SR在方法學(xué)層面仍存在一定缺陷，整體證據(jù)質(zhì)量不高。建議未來(lái)研究者在開(kāi)展SR時(shí)，參考相關(guān)方法學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，提升研究的科學(xué)性與規(guī)范性，并遵照最新版的PRISMA 2020[33]內(nèi)容進(jìn)行規(guī)范報(bào)告；開(kāi)展設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹嗅t(yī)藥臨床研究，以獲取更為可靠的證據(jù)供臨床決策者參考與使用。