中藥聯合門冬胰島素治療妊娠期糖尿病Meta分析*

任美蓮，徐健眾

1 貴州中醫藥大學 貴州貴陽 550025

2 重慶市中醫院 重慶 400021

妊 娠 期 糖 尿 病（Gestational Diabetes Mellitus，GDM）是指育齡期女性在妊娠期間首次發現的代謝性疾病。臨床表現為不同程度的糖耐量降低與高血糖，可以誘發母嬰多種不良結局[1]。本病在妊娠合并糖尿病患者群體中占比已超過90%[2]。中醫理論體系中尚無GDM的標準對應診斷，而一般將其歸于“消渴”范疇進行論治。現代醫家認為GDM發病多因孕婦天稟不足及后天運動不足﹑勞欲太過﹑飲食不節﹑情志失調所致[3]，病機主要為氣虛﹑陰虛[4-5]。因此GDM的中醫治療多以補虛為主。現代醫學既往的研究經驗主要集中在比較人工合成胰島素和天然胰島素對GDM療效差異[6]。中藥和現代醫學治療殊途同歸，主要以控制血糖為首要目標。本文即對將中藥湯劑聯合門冬胰島素治療GDM的隨機或半隨機對照試驗進行Meta分析。

資料與方法

1 文獻納入標準

1.1 研究類型 所有以中藥方劑聯合門冬胰島素治療妊娠期糖尿病的隨機對照或者半隨機對照臨床試驗，對盲法的采用不做特殊限制。

1.2 研究對象 所有納入的研究對象均參照有明確的診斷指標診斷為GDM。

1.3 干預措施 在試驗組和對照組基線具有可比性的前提下，對照組以單一門冬胰島素藥物治療，試驗組在門冬胰島素藥物治療的基礎上聯合中藥湯劑口服治療。

1.4 結局指標 統計分析的結局指標包括血糖控制的有效率﹑空腹血糖﹑餐后2h血糖﹑糖化血紅蛋白和不良妊娠結局。若同一指標在不同時間段統計多次，則選擇最終統計指標。其中有效率依據臨床主要癥狀好轉和次要癥狀顯著改善評判，參照《美國妊娠期糖尿病診斷指南》[7]﹑《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]或相應其他標準擬定。

2 文獻排除標準

①重復發表的文獻；②系統綜述﹑科技成果﹑體外體內動物細胞實驗和會議論文等。③文獻中為非隨機對照試驗或分組情況不詳；④全文未系統說明GDM的診斷判定標準；⑤有不良妊娠史或存在其他妊娠期疾病；⑥試驗組與對照組的基線缺乏一致性導致無法比較；⑦對照組的干預措施為非門冬胰島素治療或者含有除門冬胰島素以外的其他降糖藥物治療。

3 文獻與檢索

利用計算機檢索主要醫學數據庫，包括中國知網﹑萬方醫學網﹑維普數據庫﹑中國生物醫學文獻數據庫，Pubmed，Web of Science，Cochrane Library。檢索的中英文關鍵詞包括門冬胰島素﹑中醫藥﹑妊娠期糖尿病﹑妊娠糖尿病，insulin aspart，GDM，diabetes mellitus，gestational diabetes mellitus。檢索年限為每個數據庫起始至2021年7月20日。檢索策略中文數據庫為主題詞加題目或者主題詞加關鍵詞，英文數據庫為主題詞加自由詞組合。

4 質量評價與資料提取

所有文獻的篩選必須由兩名研究者根據流程獨立進行，將整理的表格進行核對后統一標準，若遇分歧則交由第三位研究者進行協調裁定，對含有不明確的內容，必要時可聯系原文作者獲取原始數據或者根據循證醫學方法學提取數據。評估偏倚風險的原則以Cochrane評價手冊為標準，按照Jadad質量計分法進行量化評估。兩名研究者依照PICOS原則從篩選文獻中提取資料，使用Excel2019軟件表示，內容包括一般資料﹑疾病特征﹑治療干預措施﹑療效指標及研究結果等。

5 統計學方法

判斷納入的文獻是否能夠進行Meta分析，然后對能進行Meta分析的文獻采用RevMan 5.4軟件進行分析，二分類變量采用比值比（OR）以及95%置信區間（CI）或危險比率（RR）以及95%CI表示組間差異，計量資料描述組間差異采用均數差值（MD）或權重的均數差值（WMD）兩者之一，以及95%置信區間（CI），其次以Chi2檢驗探究異質性，并利用I2值對異質性大小進行有效的量化評估。統計學異質性的存在的條件為P＜0.1或I2＞50%，此時隨機效應模型被用于分析；反之則表明文獻之間具有同質性，歸為一類，采用固定效應模型進行分析。

結 果

1 納入文獻基本特征及文獻篩選結果

按照本文要求的檢索方法初步檢索的文獻數目為784篇，通過初篩選剔除重復發表﹑綜述﹑科技成果﹑不符合標準的文獻后剩余11篇，進一步復篩查其中1篇未提及診斷標準，2篇對照組不為單一的門冬胰島素治療，最終納入8篇[9-16]關于中藥湯劑聯合門冬胰島素治療妊娠期糖尿病的RCT文獻，其中包括778名受試者，納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2 納入文獻的風險偏倚及質量評估

納入的8篇文獻均采用隨機對照的方法進行比較，其中4篇[9-12]并未明確具體說明隨機分組所選用的方法，剩余4篇[13-16]分組均采用隨機數字表法。所納入研究的文獻根據兩位研究員整理的數據評估，數據都比較完整，可以根據PICOS原則進行數據提取，但盲法的使用在所有文獻都未提及，亦無選擇性報告的結果分析。納入研究的偏倚風險以Jadad評分標準進行量化評估的結果，見表2。

表2 納入研究的方法學質量評價

3 結局指標

3.1 總有效率 納入的8項研究中有5項[9-10，12-13，15]進行了總有效率的比較。異質性檢驗：I2= 0，P=0.42，納入研究間具有同質性。固定效應模型分析結果示：在GDM治療總有效率方面，中藥湯劑聯合門冬胰島素治療組效應值[OR=4.05，95%CI（2.24，7.31），P＜0.00001]明顯高于單純門冬胰島素治療組，組間對比有統計學意義，見圖1。

圖1 試驗組與對照組總有效率比較

3.2 空腹血糖 8項研究[9-16]全部進行空腹血糖水平的檢測比較。各研究間存在異質性（I2=0.79，P＜0.0001）。經隨機效應模型分析后，提示中藥湯劑聯合門冬胰島素改善GDM患者空腹血糖情況優于單純門冬胰島素治療組，差異具有統計學意義[MD=-1.08，95%CI（-1.48，-0.67），P＜0.00001]，見圖2。

圖2 試驗組與對照組空腹血糖比較

3.3 餐后2h血糖 對餐后2h血糖研究共計8篇文獻[9-16]，各研究間存在明顯異質性（I2=0.93，P＜0.00001），隨機效應模型分析結果示：在控制GDM患者餐后2h血糖水平方面，中藥湯劑聯合門冬胰島素組優于對照組，差異具有統計學意義[MD=-1.41，95%CI（-2.00，-0.82），P＜0.00001]，見圖3。

圖3 試驗組與對照組餐后2h血糖比較

3.4 糖化血紅蛋白 糖化血紅蛋白指標在5篇文獻[9-12，15]中進行研究報道，研究間存在較大異質性（I2=0.83，P＜0.0001），采用隨機效應模型進行分析，結果示：在降低GDM患者糖化血紅蛋白水平上，中藥湯劑聯合門冬胰島素組優于對照組，組間對比有統 計 學 意 義[MD=-1.53，95%CI（-2.15，-0.91），P＜0.00001]，見圖4。

圖4 試驗組與對照組糖化血紅蛋白比較

3.5 不良母嬰結局 GDM可導致多種不良母嬰結局，包括妊娠合并高血壓﹑羊水過多﹑胎膜早破﹑胎盤早剝﹑產后出血﹑產褥期間感染﹑剖宮產﹑宮內窘迫等妊娠不良結局，以及新生兒并發的肺炎﹑窒息﹑低血糖﹑黃疸和出生狀況包括巨大兒和早產兒﹑圍產兒死亡等產兒不良結局。對于所納入文獻中報道的超過兩種不良母嬰結局，本篇文章對其匯總Meta分析，詳細見圖5-10。本文納入文獻研究中，4項研究[9，11，14-15]描述早產，新生兒低血糖有3篇文獻[13-15]報道；關于巨大兒的不良結局共3項研究[11，14-15]；4項研究[11，13-15]描述產后出血；羊水過多共計在三篇文獻[13-15]中有報道；另外，其中3篇文獻[13-15]報道了胎膜早破。上述研究指標均具有同質性，其異質性檢驗示（早產：I2=0，P=0.78；新生兒低血糖：I2=0，P=0.55；巨大兒：I2=0，P=1.00；產后出血：I2=0，P=0.70；羊水過多：I2=0，P=0.96；胎膜早破：I2=0，P=0.63），均采用固定效應模型進行分析。中藥湯劑聯合門冬胰島素治療組與單純門冬胰島素組相比，早產[OR=0.36，95%CI（0.20，0.66），P=0.001]﹑新生兒低血糖[OR=0.44，95%CI（0.25，0.76），P=0.003]﹑巨大兒[OR=0.31，95%CI（0.16，0.62），P=0.0008]﹑產后出血[OR=0.36，95%CI（0.19，0.67），P=0.001]﹑羊水過多[OR=0.44，95%CI（0.26，0.75），P=0.003]和胎膜早破[OR=0.41，95%CI（0.23，0.73），P=0.002]等不良母嬰結局的發生率較低，差異均具有統計學意義。

圖5 2組早產發生率比較

討 論

圖6 2組新生兒低血糖發生率比較

圖7 2組巨大兒發生率比較

圖8 2組產后出血發生率比較

圖9 2組羊水過多發生率比較

圖10 2組胎膜早破發生率比較

GDM發病率與現代生活方式的轉變與生活質量的提高息息相關，孕婦的高齡化與“三胎”政策開放使得GDM發病率逐漸攀升。GDM患者孕期血糖水平直接影響生產結局。空腹血糖作為確診GDM及孕期血糖控制指標之一[17]，能有效反應胰島β細胞的功能；HbA1c水平可作為高危GDM患者的篩查試驗，HbA1c是早期GDM風險評估的良好指標[18]。而三者聯合監測對于糖尿病診療有者極高價值[19]。胰島素作為控制血糖的主要藥物，在GDM發病期間應作為基礎常規性使用。其中活性近似天然胰島素的門冬胰島素，因其具有機體吸收快的優勢，對改善血糖水平特別是餐后血糖有重要臨床意義。但是對于存在胰島素抵抗的患者[20]，單用胰島素的效果變得微乎其微，因此聯合中醫藥方劑的療效便得以體現。將納入分析的中藥方劑成分進行分析發現，使用頻次前五味的中藥分別為黃芪﹑白術﹑麥冬﹑茯苓﹑山藥。黃芪﹑茯苓﹑與白術具益氣健脾之效；麥冬養陰生津，潤肺清心；山藥益腎健脾。現代藥理研究表明，黃芪有效成分可改善高糖狀態下損傷的細胞氧化應激[21];白術與麥冬有效成分可低機體胰島素抵抗[22]；茯苓含有的茯苓多糖可有效改善2型糖尿病糖耐量異常[23]；山藥的活性成分山藥多糖﹑山藥皂苷均具有良好的降血糖作用[24]，但其作用機制還有待發掘。

本文將中藥湯劑聯合門冬胰島素與門冬胰島素單獨治療GDM后的一系列指標包括臨床總有效率﹑空腹血糖﹑餐后2h血糖和糖化血紅蛋白的水平﹑不良母嬰結局等進行Meta分析，結果提示實驗組在提高臨床總有效率﹑降低血糖水平和改善妊娠不良結局等方面的成效均優于對照組。

綜上所述，在治療GDM時，中藥聯合門冬胰島素是有效的選擇方案，能夠更加有效的改善患者病情，減少妊娠期不良妊娠結局的發生概率。但本文存在局限性，納入研究的樣本量偏少。同時對納入研究的文獻，雖然都采取了隨機的原則，但是采用Jadad評分標準評價時分值普遍偏低，提示文獻質量偏低。另外本文在分析結局指標時數據之間存在較大的異質性差異，可能是由于實驗過程中的誤差所導致。但需要更多高質量的文獻進一步證明。