補腎活血方介入氯米芬促排對卵泡發(fā)育不良綜合征促排卵療效觀察

張麗美，劉云平，胡越，杜雪蓮

深圳市中醫(yī)院 廣東深圳 518033

卵泡發(fā)育不良綜合征主要表現(xiàn)為卵泡生長停閉﹑ 萎縮及小卵泡排卵，常常導致女性不孕﹑月經(jīng)失調﹑復發(fā)性流產(chǎn)等，且復發(fā)率高[1]。現(xiàn)代醫(yī)學對卵泡發(fā)育不良綜合征的促排方案種類繁多，CC是臨床首選的促排卵藥物，具有高排低孕的特點[2]。近年來辨證使用內服中藥湯劑在誘導卵泡發(fā)育排卵﹑提高卵泡質量﹑改善卵泡功能等方面療效肯定，且與西藥促排藥聯(lián)合使用時能夠降低西藥治療過程中的某些副作用[3-5]。既往筆者采用補腎活血方介入CC促排周期在腎虛血瘀證卵泡發(fā)育不良綜合征患者的治療上取得較好效果，臨床認可度高，現(xiàn)將其資料進行總結分析。

資料與方法

1 診斷標準

1.1 西醫(yī)診斷標準 卵泡發(fā)育不良綜合征診斷標準：①出現(xiàn)彩超監(jiān)測排卵前卵泡平均直徑≤16mm[6]；②監(jiān)測優(yōu)勢卵泡突然消失或萎縮，彩超下無排卵表現(xiàn)，或連續(xù)彩超監(jiān)測排卵發(fā)現(xiàn)卵泡無大小變化或變化緩慢[7]；③卵泡測量時兩條徑線相差≥5mm[8]。連續(xù)2個周期以上，具有上述任意一條即可納入診斷。

1.2 中醫(yī)證候診斷標準 參照中醫(yī)藥指導規(guī)范等[9-10]制定卵泡發(fā)育不良綜合征腎虛血瘀的證候標準。主要癥狀：行經(jīng)時間退后，或停閉而不行，或月經(jīng)先期，或婚后久不孕，或流產(chǎn)。次要癥狀：頭暈乏力﹑腰膝酸痛﹑耳鳴耳聾或小腹脹痛等。舌脈：舌淡暗或淡紅，或舌體瘀點，或舌下脈絡紫黑，脈弦細或沉澀。以上必須具有主癥且次癥至少兼有兩項，結合舌脈方可以確診。

2 納入﹑排除標準

2.1 納入標準 ①同時符合卵泡發(fā)育不良綜合征的西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)證候標準且臨床資料完整。②患者至少有一側輸卵管通暢。③男方精液分析正常者。

2.2 排除標準 ①合并有其他內分泌疾病者，如甲亢﹑甲減等。②子宮內膜息肉﹑生殖道畸形﹑卵巢子宮內膜異位囊腫等生殖道器質性病變者。③治療過程中同時使用針灸﹑拔罐等中醫(yī)藥促卵泡發(fā)育手段者。

3 一般資料

回顧性分析2018年1月至2021年1月就診于深圳市中醫(yī)院婦科的腎虛血瘀證卵泡發(fā)育不良綜合征患者的臨床資料，共88個患者344個促排周期。按照是否采用補腎活血方將資料分為CC組171周期，CC+中藥組173周期。

4 治療方法

4.1 CC組 于行經(jīng)第5天或撤退性出血第5天始連續(xù)口服枸櫞酸氯米芬（CODAL SYNTO LTD.Cyprus高特制藥有限公司.塞浦路斯，批準文號：H20140688）5天，1次/d，每次50～100mg，于月經(jīng)第11天開始采用經(jīng)陰道子宮附件彩超以監(jiān)測卵泡發(fā)育情況，每隔1日監(jiān)測1次，直至使用注射用絨促性素（簡稱HCG針，規(guī)格：麗珠集團麗珠制藥廠，批準文號：國藥準字H44020673）后72h。

4.2 CC+中藥組 在使用CC的促排基礎上（方案同CC組），同時口服補腎活血中藥湯劑，方藥組成：鹽菟絲子20g，桑寄生20g，鹽杜仲10g，續(xù)斷片10g，酒女貞子15g，墨旱蓮15g，山藥15g，葛根20g，丹參20g，桑葉20g，雞血藤30g，桂枝5g，香附10g，2次/d，每次200mL，均由我院智慧藥房代煎，彩超監(jiān)測卵泡方案同CC組。若發(fā)現(xiàn)尿HCG陽性或經(jīng)期再次來潮則停藥。

4.3 扳機日時機 當優(yōu)勢卵泡直徑達14mm時，每日隔8h監(jiān)測尿LH峰，在出現(xiàn)LH峰當日或優(yōu)勢卵泡直徑達到18mm時一次性肌肉注射HCG針10000u，并指導患者隔日同房。若周期內優(yōu)勢卵泡出現(xiàn)≥3個，則放棄該周期。

4.4 黃體支持和妊娠確定 兩組均于肌注HCG針后72h加用地屈孕酮片（荷蘭SolvayPharmaceuticals B.V.生產(chǎn)，藥品批準文號：國藥準字H20090470），每天10mg，每隔12h一次，連服14d。于排卵后第14天查尿妊娠試驗或抽血β-HCG以確定是否妊娠。

5 觀察指標

①卵泡平均直徑在18mm至20mm為成熟卵泡，按照周期內排卵結局及卵泡大小不同計為排卵周期數(shù)（卵泡成功排卵）﹑小卵泡周期數(shù)（排卵時卵泡平均直徑≤16mm）﹑未破裂卵泡黃素化綜合征（LUFS）周期數(shù)（卵泡發(fā)育成熟后未排卵并持續(xù)增大形成黃體囊腫）﹑周期取消數(shù)（同一周期內出現(xiàn)≥3個卵泡超過18mm者取消本次周期，即使有排卵也不記入排卵周期）﹑無卵泡周期數(shù)（促排周期內無優(yōu)勢卵泡發(fā)育者）。②促排周期中，卵泡平均直徑達到18mm所需的時間，記為HCG日。③注射HCG針當日（扳機日）優(yōu)勢卵泡平均直徑（若患者同時有兩個及以上的優(yōu)勢卵泡，則記當日最大卵泡平均直徑）﹑內膜厚度。④排卵后第7～10d經(jīng)陰道三維彩色多普勒測量內膜血管化血流指數(shù)（FI）。⑤妊娠率。

6 統(tǒng)計學分析

資料收集后采用Excel進行整理，應用SPSS22.0軟件進行分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1 基線資料

2組患者在年齡﹑備孕時間﹑體重指數(shù)（BMI）﹑基礎FSH﹑基礎竇卵泡數(shù)﹑月經(jīng)周期天數(shù)﹑輸卵管通暢條數(shù)的比較上均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），見表1。

表1 2組患者基線資料比較（±s）

表1 2組患者基線資料比較（±s）

注：與CC組比較，#P＞0.05無統(tǒng)計學差異。

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2 2組卵泡及內膜發(fā)育情況比較

CC組成功排卵周期有120個，CC+中藥組排卵周期143個。排卵周期中CC+中藥組優(yōu)勢卵泡發(fā)育至成熟的時間較CC組更長（即HCG日），有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。扳機日優(yōu)勢卵泡直徑及子宮內膜厚度均優(yōu)于CC組（P＜0.05）。黃體期內膜FI值較CC組更高，P＜0.05差異有統(tǒng)計學意義，見圖1。

圖1 2組卵泡及內膜發(fā)育情況

3 2組排卵結局及妊娠情況比較

CC+中藥組卵泡成功排卵率高﹑小卵泡排卵周期少﹑LUFS周期數(shù)少﹑無優(yōu)勢卵泡發(fā)育周期少，同時妊娠率明顯高于CC組，有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。但兩者在周期取消率比較上相當，P＞0.05無統(tǒng)計學差異，見表3。

表3 2組排卵結局與妊娠情況比較

無卵泡周期=總周期數(shù)-排卵周期-LUFS周期-周期取消數(shù)。LUFS周期=總周期數(shù)-排卵周期-周期取消-無卵泡數(shù)。周期取消數(shù)=總周期數(shù)-排卵周期-無排卵周期-LUFS周期。排卵周期內包含小卵泡周期數(shù)，小卵泡周期的百分比是占排卵周期的百分比。

討 論

卵泡發(fā)育不良綜合征可能與卵巢功能衰退﹑盆腔子宮內膜異位癥﹑多囊卵巢綜合征﹑肥胖﹑壓力等因素有關，是導致排卵性障礙性不孕的主要因素[11]。現(xiàn)代醫(yī)學有多種藥物可應用于排卵障礙性問題上，尤以CC常用[12]。CC的結構與雌激素相似，競爭性結合下丘腦細胞內的雌激素受體，使之不能對內源性雌激素的負反饋發(fā)生反應，產(chǎn)生更多的促性腺激素釋放激素，刺激垂體分泌激素，從而使卵泡生長﹑發(fā)育﹑成熟并排卵[13]。然而，CC的這種拮抗雌激素功能可抑制內膜生長，同時增加宮頸粘稠度，降低內膜容受性及阻礙精子游走，降低妊娠率[14]。臨床上使用CC治療卵泡發(fā)育不良綜合征時出現(xiàn)高排低孕﹑內膜抑制﹑卵巢低反應﹑卵巢過度刺激﹑LUFS等問題屢見不鮮。

卵泡發(fā)育不良主要與腎肝兩臟有關，腎藏先天之精，主生殖，卵泡的發(fā)育生長有賴于腎精源源不斷的滋養(yǎng)。肝藏血，主疏泄，肝氣調達，精血封藏有度，疏泄有節(jié)，血脈通暢，卵泡方能定時排出[15]。若腎精虧虛，天癸難充，沒有充足的精微物質促進卵泡生長發(fā)育。肝腎同源，日久肝失疏泄，氣滯血停，影響卵泡排出，從而發(fā)為本病。

表2 2組卵泡及內膜發(fā)育情況比較（±s）

表2 2組卵泡及內膜發(fā)育情況比較（±s）

注：與CC組比較，*P＜0.05，有統(tǒng)計學意義

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筆者臨證采用補腎活血方介入CC促排治療腎虛血瘀證卵泡發(fā)育不良綜合征取得良好效果，方中菟絲子﹑桑寄生平補腎氣，丹參活血調經(jīng)，具有抗凝作用，改善微循環(huán)[16]，雞血藤補血活血，能祛瘀血﹑生新血之效，調節(jié)血液循環(huán)系統(tǒng)[17]，四藥合而為君共湊補腎活血之效。續(xù)斷﹑杜仲溫補肝腎，具有補而不滯，行而不泄。女貞子﹑墨旱蓮兩者均歸為肝﹑腎經(jīng)，具有滋補腎陰養(yǎng)血之功，四藥合而為臣，陰陽互生互助，腎精氣化源不斷。山藥益腎氣健脾胃，不僅協(xié)助君藥滋補腎精腎氣，同時具有健脾養(yǎng)血之力，為佐助藥。佐制藥葛根甘涼退熱，生津止渴。桑葉清肺熱，兩者合用反制相火，以達補中有清。香附行氣疏肝，氣行血行；桂枝溫經(jīng)通脈﹑通陽化氣，使血脈通暢，兩者同為使藥，將諸藥精微暢達于胞宮胞脈。全方共達補腎活血之效。

現(xiàn)代研究補腎中藥可明顯優(yōu)化卵巢功能[18]，不同補腎藥物的有效成分與卵巢功能相關基因存在相對應關系，如補腎中藥在卵細胞成熟相關通路存在作用靶點，其中代表藥物有菟絲子﹑杜仲﹑墨旱蓮﹑女貞子等[19]。行氣活血藥物具有抗凝抗血栓形成的作用，改善內膜周圍微循環(huán)及優(yōu)勢卵泡側卵巢血流，同時促進卵泡排出[20]。本方中以補腎陰及補腎陽藥同為為君藥，一陰一陽，腎精化生無窮，滋養(yǎng)卵泡生長發(fā)育。疏肝行氣活血藥使任通沖盛，成熟卵泡自然破裂排卵。同時佐制清熱涼血藥抑制免疫炎性損傷對卵泡的耗竭[21]。

本研究發(fā)現(xiàn)兩組用藥期間周期取消率無差異，這與CC本身高促排有關。采用補腎活血方介入后，患者卵泡直徑增大﹑卵泡生長至扳機日時間長，說明中藥可在生理范圍內調節(jié)卵泡發(fā)育速度，使之與內膜發(fā)育同步。同時CC+中藥組的患者扳機日內膜厚度及黃體期內膜下血流均優(yōu)于CC組，說明補腎活血方可緩解CC促排期間對內膜的抑制作用，促進內膜增厚﹑改善內膜容受性，從而增加著床成功及機率，提高妊娠率，這也與兩組妊娠率最終比較結果相符。另外，CC組排卵率接近70%，這與本身CC高排效果相符，補腎活血方介入后與單純CC用藥相比排卵率更高﹑LUFS周期數(shù)少﹑小卵泡排卵周期數(shù)少﹑無卵泡發(fā)育周期少，說明卵泡發(fā)育不良綜合征在CC促排基礎上介入補腎活血方可使卵泡的形態(tài)﹑生長﹑排卵等功能達到正常成熟卵泡水平。

綜述所述，補腎活血方介導CC促排用于腎虛血瘀證卵泡發(fā)育不良綜合征患者的治療可在卵泡發(fā)育﹑調節(jié)內膜容受性等方面療效肯定，具有良好的前景。但本研究樣本選取局限屬于回顧性研究，尚需開展前瞻性臨床研究及動物試驗提供進一步的數(shù)據(jù)支持。