比索洛爾聯合曲美他嗪治療射血分數保留型心力衰竭臨床療效及預后分析

申思思 潘 浩 許軼洲 蔡麗麗

射血分數保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）作為一種重要的心力衰竭綜合征，其預后差、猝死風險高[1]。藥物治療是HFpEF 的首選方案，但目前臨床上對于該病的治療仍無統一方案，就當前相關治療指南而言，改善患者容量負荷及提高運動耐量是治療的關鍵[2]。曲美他嗪是臨床上較為常見的抗心肌缺血類藥物，既往研究已證實其除抗心肌缺血效果顯著外，還可一定程度改善受損心肌細胞[3]。比索洛爾是一種高選擇性β受體阻滯劑，該藥可有效改善患者血壓、心率等臨床指征[4]。目前關于兩藥聯合治療HFpEF 的臨床研究仍較缺乏，為此本研究旨在探討兩藥聯合的治療效果，具體內容如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究選取2018 年3 月至2019 年5 月在浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院心血管內科住院確診為HFpEF 患者96 例。依據隨機數字表法將患者分為對照組與觀察組，每組48 例。本研究經醫院倫理委員會批準并獲得研究許可（IIT-20210923-0038-02）。

1.2納入及排除標準 納入標準：（1）所有患者均符合HFpEF 診斷標準[5]；（2）紐約心臟病協會（New York Heart Association，NYHA）分級Ⅱ級或Ⅲ級[6]；（3）資料完整；（4）自愿簽署同意書。排除標準：（1）合并癥：嚴重糖尿病、肝腎功能異常、既往支氣管哮喘、急性心力衰竭、阻塞性氣道疾病或需靜注正性肌力藥物治療；（2）藥物禁忌證；（3）精神疾病或認知障礙者。

1.3治療方案 常規治療具體內容參照《射血分數正常心力衰竭診治的中國專家共識》[7]，包括利尿劑、鈣拮抗劑和血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等治療。對照組口服鹽酸曲美他嗪片[施維雅（天津）制藥有限公司，批號18061501，規格：20mg]，于三餐后服用，每次20mg。觀察組同時口服富馬酸比索洛爾片（蘇萊樂，成都苑東生物制藥股份有限公司，批號180808，規格：5mg），每次5mg，每天1 次。兩組療程均為30d。

1.4指標觀察

1.4.16min 步行距離檢測 根據美國胸科協會2002 年頒布的標準[8]，對入選患者進行6mim 步行距離檢測，記錄患者的總步行距離，當患者出現心絞痛、心悸、頭暈等不適時，立刻終止試驗。

1.4.2超聲檢測 應用DC-N3S 型彩色多普勒超聲儀（深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司）檢測代謝當量（metaolic equivalent，METs）、左心室舒張末徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness，LVPWT）、左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）和舒張早期二尖瓣血流速度與舒張晚期二尖瓣血流速度比值（E/A 比值）。

1.4.3NT-proBNP 檢測 收集患者清晨空腹狀態下的外周靜脈血，通過人N 端前腦鈉素（N terminal pro B type natriuretic pepide，NT-proBNP）ELISA 試劑盒（批號EH0350，武漢菲恩生物科技有限公司）檢測NT-proBNP 水平，相關操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.4.4心電圖檢測 應用CM1200 十二道心電圖機（深圳市科曼醫療設備有限公司）檢測ST 段下降總和。

1.4.5藥物不良反應及主要終點事件 通過門診復診或電話溝通對患者進行隨訪，每周1 次，觀察藥物不良反應及主要終點事件發生情況。藥物不良反應包括胸悶、心慌、惡心、頭暈、下肢水腫、心動過緩等[9]。主要終點事件包括急性心力衰竭、復發心絞痛、心源性或全因死亡、惡性心律失常、再發心肌梗死以及卒中。

1.5療效標準 根據NYHA 分級改善程度評估患者療效[10]。顯效：患者心衰基本控制或心功能改善NYHA 2 級以上；有效：患者心功能改善NYHA 1級；無效：患者心功能未改善或病情加重，甚至死亡者?？傆行蕿轱@效率和有效率之和。

1.6統計學方法 應用SPSS 17.0 軟件處理數據，計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，分別采用t 檢驗及協方差分析，通過Kaplan-Meier 方法繪制存活曲線并進行Log-rank 檢驗，以P＜0.05 差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組患者基線資料比較 對照組48 例，其中男17 例，女31 例，年齡（61.22±8.17）歲，病程（3.57±1.49）年，NYHA 分級Ⅱ級30 例、Ⅲ級18 例。觀察組48 例，其中男20 例，女28 例，年齡（59.86±9.55）歲，病程（3.39±1.72）年，NYHA 分級Ⅱ級27 例、Ⅲ級21例。兩組患者性別、年齡、病程、NYHA 分級比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2兩組患者治療前后心臟相關指標比較 治療前兩組患者各項心臟相關指標比較未見明顯差異（P＞0.05）。與治療前比較，兩組患者治療后各項檢測指標水平均有改善（P＜0.05）。調整治療前的各項檢測指標水平后，協方差分析結果表明觀察組患者指標水平改善比對照組更為顯著（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組HFpEF 患者治療前后心臟相關指標比較（）

表1 兩組HFpEF 患者治療前后心臟相關指標比較（）

注：對照組予鹽酸曲美他嗪片治療；觀察組予鹽酸曲美他嗪片聯合富馬酸比索洛爾片治療；METs 為代謝當量；NT-proBNP 為N 末端B 型利鈉肽前體；LVEDD 為左心室舒張末徑；LVPWT 為左心室后壁厚度；LVEF 為左心室射血分數；E/A 比值為舒張早期二尖瓣血流速度與舒張晚期二尖瓣血流速度比值；HFpEF 為射血分數保留型心力衰竭；與本組治療前比較，aP＜0.05

2.3兩組患者臨床療效比較 觀察組總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組HFpEF 患者臨床療效比較[例（%）]

2.4兩組患者治療后藥物安全性評價 對照組中出現惡心癥狀1 例（2.08%），觀察組內出現下肢水腫及心動過緩各1 例（4.17%），兩組患者藥物不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P=0.557）。

2.5兩組患者生存情況比較 對兩組患者隨訪1 年發現，對照組與觀察組患者主要終點事件發生情況分別為52.08%和31.25%，Log-rank 檢驗表明兩組主要終點事件發生情況分布存在顯著差異（P＜0.05）。

圖1 兩組HFpEF 患者主要終點事件發生情況分布

3 討論

HFpEF 的發生與年齡呈一定程度的正相關性，據不完全統計，HFpEF 患者中近一半年齡在70 歲以上，尤以女性為主[11]。HFpEF 治療關鍵在于降低左心室容量和舒張期壓力，其次為提高患者運動耐量以及改善并發癥，力爭延長患者生存期。比索洛爾能夠有效降低心肌耗氧量，抑制心室重構。曲美他嗪作為一種抗心肌缺血類代謝劑，可改善心肌缺血癥狀，提高患者運動耐量[12]。本研究結果發現，兩藥合用可以顯著提高治療有效率，進一步改善患者臨床指征。其原因可能為比索洛爾作為對心臟β1-受體高度親和和選擇性的β1-阻滯劑，能夠引起血管舒張和血壓降低，從而使心收縮力加強、心率加快以及輸出量增加，最終改善患者臨床指征[13]。曲美他嗪能夠保護細胞在缺氧或缺血情況下的能量代謝，抑制ATP 水平的降低，從而維持離子泵和透膜鈉－鉀流的正常，維持內環境穩定，有助于改善患者臨床指征[14]。

血清NT-proBNP 以及心功能指標是評估心功能和反映血流動力學的有力工具[15]。本研究結果表明，聯合方案治療后患者血清NT-proBNP 下降水平更為顯著，且患者心功能指標改善更佳。其原因可能與比索洛爾和曲美他嗪導致的血管舒張、血壓降低和細胞內環境穩定有關。此外，本研究表明兩種藥物治療對于HFpEF 患者安全有效。生存曲線結果表明，觀察組較對照組發生主要終點事件概率降低，揭示觀察組治療對預后的影響要優于對照組，然而具體原因仍未明確，有待于擴大樣本數量進一步探究。