基于數據挖掘探討馬紅珍治療穩定期狼瘡性腎炎用藥經驗

劉妍妍 劉芯吟 孫華潔 丁越越 陳穎聰 馬紅珍

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種病因不明的自身免疫性疾病，包括對內源性核物質免疫耐受的喪失，從而導致全身自身免疫，造成全身多組織和器官的損傷。狼瘡性腎炎是腎小球腎炎的一種，也是SLE 最嚴重的器官損害表現之一[1]。狼瘡性腎炎是現代醫學病名，其臨床表現包括SLE 的一般癥狀，又有腎臟損害的表現。根據其特征性表現，歸屬于中醫“水腫”“腎著”“腎臟風毒”“虛勞”等范疇。馬紅珍教授為浙江省名中醫，師從第二批全國老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師、葉氏內科傳人李學銘教授，于2017 年成立“浙江省馬紅珍名老中醫專家傳承工作室”，立足于繼承葉熙春、李學銘等前輩的學術思想，擅長運用中醫理法方藥治療多種腎臟病。本研究通過數據挖掘技術，對馬紅珍教授治療狼瘡性腎炎病案進行分析，探討馬紅珍教授治療穩定期狼瘡性腎炎的用藥經驗，總結用藥思想，為臨床治療狼瘡性腎炎提供思路。

1 資料與方法

1.1研究對象

1.1.1資料來源 選取2018 年6 月至2020 年5 月期間馬紅珍教授在浙江中醫藥大學附屬第一醫院門診治療的狼瘡性腎炎患者95 例，收集患者包括四診、診斷、處方等在內的首診病案資料。

1.1.2診斷標準 根據2012 年美國風濕病學會（American College of Rheumatology，ACR）提出的狼瘡性腎炎治療與管理指南[2]，將狼瘡性腎炎定義為有臨床表現或實驗室檢查示持續性蛋白尿≥0.5g/d，即尿蛋白（+++）或出現細胞管型。對于臨床上確診SLE的患者出現尿檢異常、腎功能各項指標異常或呈進行性減退時也考慮狼瘡性腎炎。

1.1.3納入標準（1）符合狼瘡性腎炎診斷標準；（2）年齡介于18～85 周歲；（3）有完整中藥處方及用量。

1.1.4排除標準（1）有嚴重心腦疾病；（2）嚴重肝功能不全；（3）嚴重精神疾病不能配合；（4）未服用中藥或者對某味中藥有嚴重過敏反應。

1.1.5數據規范化處理 依據《中國藥典》（2020 年版）進行處方中藥名稱規范，例如“川續斷”規范為“續斷”，“丹皮”規范為“牡丹皮”等。由2 名研究員交叉檢查確定信息的準確性及一致性。

1.2研究方法

1.2.1數據庫建立 通過診斷、納入和剔除標準后，選取95 例狼瘡性腎炎患者首診資料，并且進行原始資料的保存、整理，通過Excel 預處理后建立數據庫。

1.2.2數據分析 對藥物四氣五味等進行頻次頻率統計分析，使用SPSS 軟件對納入病例中高頻次藥物進行聚類分析，并基于關聯規則進行組方規律分析，尋求治療狼瘡性腎炎關系密切的藥物組合體，從而總結臨床辨證用藥規律。

2 結果

2.1所用中藥在四氣五味中所占比例 將患者用藥處方信息錄入Excel，對于中藥在四氣五中所占比例進行統計，四氣中所占比重最多的主要為溫性（680次）、寒性（550 次）和平性藥（495 次），五味中分別是甘味藥（884 次）、苦味藥（810 次）和辛味藥（477 次）。見圖1-2。

圖1 所用中藥在四氣中所占比例

2.2用藥頻次分析 將患者就診信息錄入Excel后，篩選數據得出馬教授治療狼瘡性腎炎門診處方中涉及中藥142 味，通過制作數據透視表，結果顯示，使用頻次≥20 的中藥有34 味。排名前10 位的分別是黃芪、牛膝、茯苓、丹參、大黃、山茱萸、山藥、川芎、桃仁、地黃。見表1。

表1 常用藥物頻次統計（次）

圖2 所用中藥在五味中所占比例

2.3藥物關系網絡模型 采用SPSS Modeler 18.0的關系網絡模型節點，其中粗線代表強聯系（如黃芪-牛膝），細線代表弱聯系（如當歸-牛膝），而無關則無線條聯系（如陳皮-車前草），建立治療狼瘡性腎炎的藥物網絡關系模型。見圖3。

圖3 治療狼瘡性腎炎藥物網絡關系模型

2.4藥物關聯度 采用apriori 算法對中藥進行關聯規則分析，根據實際情況，設置支持度45%，置信度0.9，得出以下藥物組成關系規律，見表2。

表2 支持度≥45%的藥物組合頻次（置信度＞0.9）

2.5狼瘡性腎炎證候要素頻數分析 本次數據挖掘通過對95 例患者首診資料分析發現，中醫證型以濕熱內蘊、瘀血阻滯、氣陰兩虛為主，見表3。

表3 狼瘡性腎炎證候要素頻數頻率表

2.6聚類分析組方規律 通過對出現頻次≥20 的36 味中藥進行聚類分析，采用SPSS Statistics 25 選擇組間連接，距離測量選擇平方Pearson 相關性，輸出樹狀圖形式見圖4，得出常同時出現的藥物組合，探索臨床常用新組方配伍規律，見表4。

表4 基于系統聚類的中藥組合

圖4 高頻藥物聚類分析結果

3 討論

本研究運用SPSS 軟件，通過關聯規則和聚類分析方法，對馬紅珍教授治療狼瘡性腎炎的用藥經驗進行分析，充分展示馬教授用藥規律。馬教授認為，狼瘡性腎炎是一種陰虛為本，邪熱為標，本虛標實的疾病，本虛與“肝、脾、腎”三臟功能失調密切相關，標實則與熱毒、濕熱毒邪、瘀血等相關。狼瘡性腎炎急性活動期，主要以攻邪為主，常以涼血滋陰、清熱解毒為治；而疾病穩定期，機體主要矛盾為陰陽失調、臟腑失和，因此針對穩定期治療馬教授強調“調節機體陰陽平衡，適時攻邪，以平為期”。

通過對藥物四氣分析得出，馬教授在治療狼瘡性腎炎的過程中多使用寒性、溫性和平性藥。《金匾要略·百合狐惑陰陽毒病脈證治》提出：“陽毒之為病，面赤斑斑如錦紋，咽喉痛，唾膿血”，“陰毒之為病，面目青，身痛如被杖，咽喉痛”。其中所描述癥狀與SLE 的某些臨床表現十分相似，皆由熱毒深入血分所致[3]。因此在SLE 的急性活動期，熱毒較盛時常用苦寒藥物以清解血分之熱；在疾病穩定期，不宜過度攻伐，恐傷機體正氣，反而加重病情，治療中以“和”為貴，以“平”為期，因此多使用溫性和平性藥物。

藥物五味統計顯示，馬教授使用較多的是苦味、甘味和辛味藥。其中甘味藥能補、能和、能緩，具有補虛、和中、緩急止痛、調和藥性的作用。狼瘡性腎炎患者通常采用多靶點治療方案，長期使用激素聯合免疫抑制劑等藥物治療，長此以往脾胃受損，從而影響藥物吸收，甘味藥能夠較好地顧護脾胃，同時有利于藥物吸收；排名第二位的為苦味藥，在狼瘡性腎炎發展過程中，邪氣侵擾多個臟腑，導致肺、肝、脾、腎等臟腑水液代謝功能異常，濕邪阻滯體內，與其他多種邪氣交雜，導致疾病遷延不愈，馬教授多利用苦味藥的燥性對抗體內濕濁，同時苦味藥在泄火堅陰，清體內熱邪的同時，顧護人體陰液，防止邪氣過盛耗傷腎陰；此外，馬教授指出在狼瘡性腎炎的任何發展階段，瘀血始終是主要病機，因此多利用辛味藥行氣散瘀之功效，與其他中藥相配合，達到良好的治療效果。

藥物頻次、關聯度分析顯示，馬教授常用黃芪、牛膝、茯苓、丹參、大黃等藥物。黃芪為使用頻次最高的藥物，主要功效為益氣健脾、升陽舉陷等，其化學成分主要包括皂苷類、多糖和黃酮類，具有免疫調節功能，有調節代謝穩態作用，對心、肺、肝、腎等重要臟器均有一定的保護作用，且具有抗病毒、抗腫瘤、抗菌、抗疲勞和抗氧化等多種藥理作用[4]。使用頻次排名第二的為活血化瘀藥，主要包括牛膝、丹參、川芎、桃仁、丹皮等。該病瘀熱搏結，血液行之艱澀，瘀血阻滯，血亦妄行，瘀毒內阻，表現在皮膚則為紅斑、皮疹，在狼瘡性腎炎的發展過程中，瘀血既是致病因素，也是病理產物，因此在疾病發展的各個階段都強調祛瘀的重要性。牛膝活血調經、補肝腎，藥理研究表明牛膝還具有調節免疫系統、抗生育、抗腫瘤、抗衰老、抗炎及抗骨質疏松等作用[5]。丹參主要功效為活血調經、祛瘀止痛、涼血消癰，主要生物活性成分為丹參酮、異丹參酮等，具有清除氧自由基、抗炎、提高耐缺氧及免疫功能，同時能增加腎血流量，改善肌酐清除率，從而達到保護腎臟的目的。此外，丹參也具有減少激素、免疫抑制藥物不良反應的功效[6]。而在狼瘡性腎炎慢性期，傷及多個臟腑，尤以脾腎為著，濕濁瘀邪搏結，困厄脾胃，傷及腎之精氣，馬教授認為利水滲濕藥在狼瘡性腎炎的治療過程中是必不可少的。茯苓作為高頻用藥，有研究發現其主要的活性成分茯苓多糖，具有抗腫瘤、保肝、免疫調節等多種生物活性作用，通過激活T 細胞向Treg 分化，達到調節機體免疫失衡作用[7]。

通過對高頻藥物關聯度的分析發現，馬教授常用補氣藥與活血化瘀藥、利水滲濕藥相配合，如“黃芪-牛膝”“黃芪-丹參”“黃芪-桃仁”“黃芪-茯苓、牛膝”“黃芪-丹參、茯苓”等，王清任謂“氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀”。氣為血之帥，能生血、行血、攝血，與津液的關系亦是如此，馬教授針對狼瘡性腎炎中后期主要表現為氣虛而兼夾有瘀濁者，強調上述中藥相配合，能有效祛除狼瘡性腎炎患者體內濕濁、瘀血。

狼瘡性腎炎以SLE 為發病基礎，病程復雜多變，臨床醫家多采用分期論治法，多有療效。如謝志軍教授回顧性研究了148 例激素治療不同階段的狼瘡性腎炎患者，認為在足劑量激素治療階段，主要辨證為熱毒熾盛型（36.96%）、陰虛內熱型（30.43%）；減量期主要表現為肝腎陰虛型（30.19%）、氣陰兩虛型（18.87%）；維持期主要為脾腎虧虛型（34.69%）及肝腎虧虛型（20.41%）[8]。馬教授亦根據狼瘡性腎炎發展的不同階段，將其證型分為熱毒熾盛、瘀血內阻、氣陰兩虛及脾腎陽虛四種，筆者通過對95 例狼瘡性腎炎患者首診資料進行數據分析后，考慮患者多處于狼瘡性腎炎穩定期，熱毒表現不甚，因此主要辨證為瘀血內阻、氣陰兩虛及濕熱內蘊。

通過聚類分析，得出五類高頻次藥物組合，其中對應瘀血阻滯的組方為桃仁、黃芪、大黃、地龍、車前草、牛膝、六月雪、石見穿、丹參等，此方主要組成為葉氏內科傳人李學銘教授所創“消瘀泄濁飲”，化裁自清代醫家王清任《醫林改錯》中的“補陽還五湯”。方中重用生黃芪大補元氣，推動全身血液運行，同時取大黃逐瘀通經、蕩滌腸胃、清除瘀濁之功，二藥相配合化瘀補氣，相得益彰。桃仁、牛膝為臣藥，協同祛瘀，導濁下行。考慮多數患者病程較長，阻滯腎絡之瘀邪濁毒非一般化瘀之品所能及，選擇功擅剔經通絡之地龍，加大化瘀通絡效果。車前草利水通淋、滲濕止瀉。諸藥合用，達到補氣行血、祛瘀通絡、利水泄濁之效，臨床廣泛應用于各種類型腎臟病氣虛兼夾瘀濁之證。若濕熱著，加用六月雪、積雪草等清熱利濕；瘀血著者，加用丹參、川芎等活血化瘀。對應氣陰兩虛證的組方為黃芪、太子參、茯苓、山藥、山茱萸、地黃、牡丹皮、甘草、青風藤等，此方主要組成源于“參芪地黃湯”。以太子參替換人參，益氣養陰兼顧而無剛燥傷陰之弊，與黃芪相配合大補元氣，山藥補氣養陰、脾肺腎三臟并補，山茱萸固腎養元、澀精固脫，生地黃清熱涼血、養陰生津，牡丹皮涼血活血化瘀，茯苓利水滲濕、健脾寧心。諸藥合用，健脾補腎、益氣養陰、化瘀通絡。針對濕熱壅盛患者，使用“加減溫膽湯”，此方化裁自唐代孫思邈《備急千金要方》中的“溫膽湯”，以大黃為君藥，通腑泄濁，推陳出新；半夏、陳皮、竹茹等理氣化濕和中，為臣藥，茯苓利水滲濕，車前草導濁邪下泄。

本文根據數據分析結果主要總結了三種證型，然而大多數狼瘡性腎炎患者體內多種邪氣交雜，仍需依據具體臨床表現調整處方，如兼風濕阻絡者，加用青風藤、六月雪、僵蠶等；痰濁阻滯，加用姜半夏、陳皮等理氣燥濕化痰；瘀血兼有血虛者，加用當歸、白芍、雞血藤等共奏活血補血之功；肺脾氣虛，常因外感而致疾病反復發作者，加用玉屏風散祛風固表，增強機體抵抗力。調整陰陽過程中，馬教授用藥方法則宗王冰“欲補其陽，當于陰中求陽，欲補其陰，當于陽中求陰”之訓，如在女貞子、墨旱蓮、地黃補陰時，佐以淫羊藿、巴戟天溫陽；或在地黃、山茱萸養陰之時，投入肉桂、鹿角補命門而溫督脈。同時考慮患者長期服藥，脾胃極易受損從而影響藥物吸收，因此常于藥方中加入一兩味溫中理氣和胃之品，如干姜、吳茱萸、蓽澄茄等。素體脾虛患者，則常合用四君子湯、參苓白術散等。

綜上所述，馬紅珍教授認為狼瘡性腎炎是一種陰虛為本、邪熱為標、本虛標實的疾病，臟腑辨證主要圍繞“肝、脾、腎”三臟，治則常以清熱、滲濕、化瘀、補虛立法，用藥以清熱藥、化濕藥、祛瘀藥為主。分期論治上，馬教授強調在狼瘡性腎炎急性活動期治宜清熱解毒涼血，可選用犀角地黃湯、五味消毒飲等；而穩定期則強調根據機體陰陽虛損程度及體內虛實變化調整用藥，旨在維護機體正氣，恢復陰陽平衡，常用組方包括消瘀泄濁飲、黃連溫膽湯、參芪地黃湯等。本文借助數據挖掘技術，圍繞馬教授臨床病案進行多方面多角度分析，有望為臨床治療狼瘡性腎炎提供新思路。