疏肝清脂方對糖尿病合并脂質代謝紊亂患者胰島功能水平及腸道菌群的影響

山峰，胡楠，李京

(1.本溪市中醫院，遼寧 本溪 117000；2.遼寧中醫藥大學附屬醫院，遼寧 沈陽 110032；3.遼寧中醫藥大學，遼寧 沈陽 110032)

隨著社會發展以及人們生活方式的改變，糖尿病人群呈逐年上升趨勢，現已成為中國最為常見的慢性疾病之一[1]。糖尿病臨床分型中以2型糖尿病最為常見，其他類型及1型糖尿病較為少見，且我國大部分2型糖尿病患者多同時合并脂質代謝紊亂[2]。經研究證實，脂質代謝紊亂是導致糖尿病患者動脈粥樣硬化(AS)及心腦血管疾病等并發癥發生率增加的重要危險因素[3]。近年研究發現，腸道菌群可影響胰島素分泌，從而在2型糖尿病的發展過程中起重要作用。食物進入人體后，難以被宿主消化的成分可在腸道菌群的作用下完成分解，影響脂質吸收， 從而對血液中胰高血糖素及胰島素的含量進行調控[4]。因此，改善脂質代謝紊亂及腸道菌群對于有效防治2型糖尿病十分重要。目前，臨床治療2型糖尿病合并脂質代謝紊亂多以服用降糖、降脂藥物為主，但長期用藥經濟負擔較大、不良反應較多，且停藥后易反復發作。故尋找有效且安全的防治糖尿病藥物有著重要的臨床意義。查閱古籍發現，本病的發病機制與“消渴”“消癉”等疾病的病因病機相似，其發病與多種因素相關，諸如外感、內傷、飲食等。本病病機復雜，病理基礎為本虛標實，本虛主要為五臟俱虛、脾腎為主，標實多見瘀血、痰濁、濕毒，臨床中本病多為虛實錯雜[5]。本次試驗通過對122例糖尿病合并脂質代謝紊亂患者進行臨床分析，探究疏肝清脂方對糖尿病合并脂質代謝紊亂患者臨床療效的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年6月—2020年6月本溪市中醫院收治的糖尿病合并脂質代謝紊亂患者，最終共122例患者入組，隨機分為對照組與治療組，每組61例。對照組男性33例，女性28例，年齡40～78歲，平均(53.27±6.71)歲，病程2～13年，平均(6.21±3.15)年，體重指數(BMI)21～29 kg/m2，平均(24.76±1.73)kg/m2；治療組男性35例，女性26例，年齡為41～77歲，平均(52.19±6.49)歲，病程2～11年，平均病程(6.12±3.21)年，體重指數(BMI)20～28 kg/m2，平均(25.29±1.80)kg/m2。通過對兩組一般資料進行比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 診斷標準

西醫診斷標準參照《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[6]，《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[7]：(1)隨機血糖≥11.1 mmol/L且伴有糖尿病癥狀(體質量下降、多飲、多食、多尿)。(2)空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L。(3)OGTT試驗中2 h血糖≥11.1 mmol/L。以上3條符合任意1條，且次日復診仍符合任意1條，即可診斷。(4)血脂異常：6.99 mmol/L>TC≥5.18 mmol/L；或 3.35>LDL-C≥2.6 mmol/L；或 2.26 mmol/L>TG≥1.7 mmol/L；中醫診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]中的消渴病：體質量下降，多食，煩躁多飲，多尿，情緒易怒，苔白膩，脈弦。

1.3 納入標準

(1)年齡30～75歲；(2)無藥物過敏史；(3)符合糖尿病診斷標準；(4)伴有脂質代謝異常；(5)符合消渴病診斷；(6)近期未服用降脂藥、糖皮質激素或胰島素等藥物治療；(7)完全了解試驗過程及注意事項后，自愿參與試驗。

1.4 排除標準

(1)已參與其他臨床試驗；(2)臨床資料不全，或中途退出試驗者；(3)合并酮癥酸中毒等嚴重并發癥；(4)意識或精神異常。

1.5 治療方法

將122例患者隨機分兩組，均予常規護理，包括囑患者適當運動、規律作息、糖尿病飲食及糖尿病知識宣講等。對照組61例患者在給予鹽酸二甲雙胍片，0.25 g/次，每日3次。治療組在其基礎上聯合疏肝清脂方進行治療，組方如下：柴胡15 g，當歸20 g，山楂15 g，酸棗仁20 g，絞股藍15 g，甘草10 g。用法用量：以上諸藥溫水沖服，100 mL/次，3次/日，兩組患者均治療12周。

1.6 觀察指標

1.6.1 血糖指標

選取空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、糖化血紅蛋白(HbAlc)3項指標，對患者血糖進行檢測。于治療前后清晨，患者處于空腹狀態，抽取肘前靜脈血5 mL送檢。HbA1c檢測選用高效液相層析法，FPG及2 h PG檢測選用葡萄糖氧化法。比較血糖各指標兩次變化情況，進行分析。

1.6.2 血脂指標

選取低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)以及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)4項指標對患者脂質代謝情況進行檢測。于治療前后清晨，抽取其靜脈血5 mL送檢。各血脂指標采用全自動生化分析儀檢測。比較血脂各指標兩次變化情況，進行分析。

1.6.3 胰島功能指標

采用穩態模型法，對兩組患者胰島功能指標中的胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、胰島β細胞功能指數(HOMA-β)進行計算。HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。

1.6.4 腸道菌群指標

本試驗腸道菌群指標選取擬桿菌、酵母菌、乳桿菌、腸桿菌以及雙歧桿菌。采集患者晨起空腹糞便1 g送檢，制成糞便標本后采用熒光定量法對16S基因進行定量分析，通過實時熒光定量PCR儀進行檢測。

1.6.5 臨床療效評價標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]，總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。顯效：患者臨床癥狀顯著改善或基本消失，血糖各指標處于正常范圍內，或HbAlc下降≥30%，FPG及2 h PG下降≥40%，血脂各指標正常或HDL-C上升≥0.26 mmol/L，或TC下降≥20%，或TG下降≥40%；有效：患者臨床癥狀較前減輕，血糖各指標較前好轉，HbAlc下降≥10%且<30%，FPG及2 h PG下降≥20%且<40%，血脂指標中HDL-C上升≥0.104 mmol/L 但<0.26 mmol/L，或TG下降≥20%但<40%，或TC下降≥10%但<20%；無效：患者臨床癥狀未見明顯緩解，血糖指標未見下降或HbAlc<10%，FPG及2 h PG下降<20%，血脂各指標未見下降，或HDL-C下降<0.104 mmol/L，或TG下降<20%，或TC下降<10%，甚者出現癥狀加重，血糖、血脂指標上升情況。

1.7 統計學處理

2 結果

2.1 血糖指標治療前后變化

治療后兩組血糖指標均降低，且治療組降低幅度更明顯(P<0.05)，見表1。

表1 兩組糖尿病合并脂質代謝紊亂患者治療前后血糖指標變化比較

2.2 血脂指標治療前后變化

治療后，兩組TC、LDL-C、TG、HDL-C均有不同程度的改善(P<0.05)，且組間比較，治療組HDL-C升高更明顯，TC、LDL-C、TG降低幅度更大(P<0.05)，見表2。

表2 兩組糖尿病合并脂質代謝紊亂患者血脂指標對比

2.3 胰島功能指標治療前后變化

治療后，兩組HOMA-IR、HOMA-B均較治療前改善(P<0.05)。且組間比較，治療組HOMA-IR下降更顯著(P<0.05)，HOMA-B升高更顯著(P<0.05)，見表3。

表3 兩組糖尿病合并脂質代謝紊亂患者胰島功能指標對比

2.4 腸道菌群指標治療前后變化

兩組乳桿菌、雙歧桿菌均較治療前有明顯升高(P<0.05)，腸桿菌均有明顯降低(P<0.05)。且治療組改善更明顯(P<0.05)，見表4。

表4 兩組糖尿病合并脂質代謝紊亂患者腸道菌群指標對比

2.5 臨床療效評價

治療組和對照組的臨床總有效率分別為91.80%(56/61)和75.41%(46/61)，經過比較，治療組明顯高于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 兩組糖尿病合并脂質代謝紊亂患者臨床總有效率比較(例)

3 討論

2型糖尿病往往因遺傳、環境、生活方式和社會等因素，導致代謝紊亂，出現胰高血糖素活性、靶器官對胰島素的利用降低、胰島素分泌不足等病理變化而產生[9-10]。研究指出，胰島素可被外周靶組織利用，但脂毒性對于這一過程具有一定的干擾作用，從而影響肝臟參與脂類生成，促使胰島素抵抗生成增多。同時大量胰島素抵抗分泌亦會對脂代謝造成不良影響，導致脂代謝紊亂，促進胰島素抵抗生成，二者互為影響，加速糖尿病發病[11-12]。另外，現代研究證實在腸道菌群方面，糖尿病患者與常人相比具有差異性。糖尿病患者大多存在腸道菌群失調現象[13]。宿主代謝往往需要腸道菌群的介入，從而使腸激素水平受到調節，腸粘膜屏障功能得到加強，影響血糖的生成。因此，若腸道菌群失調，則可影響脂質代謝，促進糖尿病的發生發展[14-15]。

中醫學中關于糖尿病和脂代謝紊亂的記載，早在《素問·奇病論》中就有論述：“肥者令人內熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉為消渴”，由此可知糖尿病與脂代謝紊亂互為因果，正如《圣濟總錄》中有云：“消癉為膏粱之疾，肥美之過積，…乃為消中。”本病病理基礎多為本虛標實、虛實夾雜，本虛以脾虛為主，標實多為痰濕、濁毒、瘀血[16]。《靈樞·邪氣臟腑病形》中有：“肝脈急甚者為惡言”；《靈樞·五變》云：“肝脆，善病消”。由此可知，臟腑虛弱、飲食不節是引起“消癉”的病因，且與肝密切相關。患者肝氣不疏，則調節氣機功能失司，氣機失常，無力推動津液，影響脾臟運化功能，津液停滯，日久滋生痰濁，阻塞脈道，發為消癉。基于此，自制疏肝清脂方治療糖尿病合并脂質代謝紊亂，以疏肝調氣、化濁降脂。方中柴胡和山楂為君藥，發揮降脂、化濁、疏肝之效。其中柴胡入肝經，疏肝解郁之力較強[17]。現代研究表明柴胡具有促進免疫功能、保肝及降血脂等藥理功能。柴胡多糖促進細胞吞噬功能，提高機體免疫力。柴胡中的柴胡皂苷、柴胡醇能夠降低肝細胞損傷，恢復肝功能。另外，柴胡皂莢對于膽固醇、甘油三酯、磷脂等細胞分泌均有顯著抑制作用，起到降血脂的作用，改善脂質代謝紊亂[18]。山楂可化瘀、消食化積，其成分中的山楂黃酮作用于實驗中高脂高膽固醇大鼠時，可顯著升高其血清中HDL-C水平、減少其TC、LDL-C濃度[19-20]。且有研究發現，山楂可通過抑制膽固醇在肝臟中的合成，從而調節脂質代謝[21]。酸棗仁和絞股藍為臣藥，協助君藥，起到平肝理氣、益氣健脾的作用。酸棗仁可養肝平肝，發揮降血脂的藥理作用[22]。經實驗表明，酸棗仁總皂苷作用于正常大鼠體內，可顯著減低血清中TC、LDL-C水平，升高HDL-C含量，從而調節脂質代謝，防治糖尿病、高血脂癥等代謝系統疾病,且酸棗仁中的阿魏酸亦具有較好的降脂作用[23]。藥理研究證實，絞股藍對淋巴細胞活性具有促進作用，能明顯提高患者體力，提高免疫力[24-26]。還能調節脂質代謝，保護血管內細胞，降低血糖，保肝，從而治療糖尿病、脂質代謝紊亂等疾病[27-31]。方中佐藥為當歸，能增強免疫力、降血脂。實驗提示，當歸多糖作用于實驗性高脂血兔時，對甘油三酯可發揮抑制作用。甘草為使藥以調和諸藥，且甘草中的有效成分可維持脂質代謝平衡。

綜上所述，疏肝清脂方具有化濁降脂、疏肝利氣之效，能夠調節糖脂代謝，恢復腸道菌群平衡，改善胰島功能，對于糖尿病合并脂質代謝紊亂療效顯著，臨床值得應用。