沙利度胺聯合PTX方案對中晚期食管癌患者凝血功能、血管內皮生長因子的影響

杜文凱 杜薇

食管癌為臨床常見消化道惡性腫瘤，早期多無明顯異常癥狀，發現時多為中晚期，且惡性程度偏高，預后差[1]。且臨床診斷后多因惡性程度高或擴散而錯過手術時機，目前，放化療為臨床常用治療手段。紫杉醇聯合順鉑為臨床常用化療方案，但化療后患者多處于高凝狀態，血栓風險升高，增加心腦血管意外發生率，為提高臨床療效，臨床不斷探索有效治療方法[2,3]。沙利度胺為谷氨酸衍生物，具有免疫調節作用，可提高抗腫瘤作用，減少化療帶來的不良反應，為進一步研究沙利度胺聯合PTX方案治療中晚期食管癌患者療效，從其對凝血功能、血管內皮生長因子(VEGF)水平的影響為研究入手點，進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為90例中晚期食管癌患者，于2016年5月至2020年5月入科治療，隨機分為對照組和觀察組，每組45例。對照組，男25例，女20例；年齡35～75歲,平均(56.7±4.4)歲；病程2年～12年，平均(6.5±2.8)年，其中<5年者20例，≥5年者25例；體能狀態卡氏評分(KPS)(78.5±4.8)分，中期30例，晚期15例；根據發病部位不同分為胸上段13例、胸中段12例、胸下段20例；髓質型12例、蕈傘型18例、潰瘍型15例。觀察組中男25例，女20例；年齡35～75歲,平均(56.7±4.4)歲；病程2年～12年，平均(6.5±2.8)年，其中<5年者20例，≥5年者25例；KPS(76.8±4.6)分；中期28例，晚期17例；根據發病部位不同分為胸上段13例，胸中段12例，胸下段20例；髓質型12例，蕈傘型18例，潰瘍型15例；本研究符合赫爾辛基宣言及“涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法(試行)”，且經醫院倫理委員會批準。2組年齡、性別比、病程、病理類型等資料比較差異無統計意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①符合《食管癌診斷與治療》診斷標準[4]，經胃鏡確診并經病理組織活檢證實；②根據TNM臨床分期分為Ⅱ～Ⅲ期(為中、晚期者)；③體能狀態卡氏評分(KPS)>65分者；④預計生存期>3個月，并未出現遠處轉移者；⑤既往未曾接受過放化療等抗腫瘤治療。

1.2.2 排除標準：①血常規、肝腎功能異常者；②對藥物過敏者；③合并其他惡性腫瘤或重度感染；④意識障礙者或既往精神性疾病史；⑤非自愿參與本研究者。

1.3 治療方法 對照組給予PTX化療方案： 紫杉醇(批準文號：國藥準字H20067535，生產企業：福建南方制藥股份有限公司)175 mg/m2，分別于第 1天、第8天靜脈滴注，順鉑(批準文號：國藥準字H20023461生產企業：齊魯制藥有限公司) 25 mg·m-2·d-1，分別于第 2、3、4天靜脈滴注，用藥前給予護胃、抗過敏等藥物治療處理，21 d為1周期；觀察組在對照組基礎上給予給予100 mg/d沙利度胺片(批準文號：國藥準字H32026129，生產企業：常州制藥廠有限公司，25 mg/片)，治療7 d后，給予200 mg/d沙利度胺片，睡前口服，直至化療結束。

1.4 觀察指標

1.4.1 療效評估[5]：①完全緩解(CR)：腫瘤病灶完全消失且可維持>4周；②部分緩解(PR)：病灶縮小>50%；③穩定(SD)：病灶增大<25%，或縮小≤50%；④進展(PD)：有新病灶出現或病灶增大≥25%。臨床緩解率=(CR+PR)/總例數×100%。

1.4.2 實驗室指標變化：凝血相關指標：凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)、凝血酶凝結時間(TT)、纖維蛋白原含量(FIB)、D-二聚體(D-D);以 ELISA 法檢測血清血管內皮生長因子(VEGF)水平，由統一檢測水平人員負責完成檢測。

1.4.3 患者KPS評分及生存率：評估患者功能狀況(以KPS評分進行評估)，量表滿分為100分，分值越高表示患者功能狀態越好；統計患者1年生存率。

1.4.4 不良反應：隨訪觀察患者不良反應發生情況，包括胃腸道反應、血液毒性、脫發、肌肉痛等表現。

2 結果

2.1 2組療效比較 治療后，觀察組臨床緩解率優于對照組，差異有統計學意義(χ2=4.554，P=0.328)。見表1。

表1 2組患者治療后總體療效比較 n=45,例(%)

2.2 2組實驗室相關指標比較 治療后，2組PT、APTT、TT、FIB、D-D變化不明顯，差異無統計學意義(P>0.05)；2組患者血清VEGF水平均降低，觀察組VEGF水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者實驗室相關指標比較

2.3 2組患者KPS評分及生存率比較 治療后，患者KPS評分有所提升，觀察組KPS評分高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；患者1年生存率差異無統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者KPS評分及生存率比較 n=45

2.4 2組不良反應比較 2組患者的胃腸道反應、血液毒性、脫發、肌肉痛等不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05) ，且多為輕中度不良反應。見表4。

表4 組間不良反應比較 n=45，例(%)

3 討論

食管癌為臨床高發惡性腫瘤，且其發病率逐年上升，惡性程度高，預后差，有數據統計，食管癌發病率在惡性腫瘤中位居第六位，在惡性消化道腫瘤中達第三位[6,7]。放化療方案為目前治療食管癌常用治療方法，其中順鉑和紫杉醇為主要化療方案，有學者研究顯示，順鉑與紫杉醇用于中晚期食管癌中，可提高約40%有效率，延長患者中長期生存率[8,9]。且兩種化療藥物之間無交叉耐藥性，聯合應用進一步提高治療效果。

近年，臨床研究顯示，血管的生成與腫瘤的轉移和生長密切相關，腫瘤血管生成方式關系到腫瘤細胞的擴散、轉移。VEGF 是血管內皮生長因子，在癌組織轉移、生長、浸潤中起著重要作用，食管癌患者血清中，VEGF水平呈高度表達狀態[10-13]。因此，抗血管生成成為目前抗腫瘤治療另一途徑，成為研究熱點。沙利度胺具有抑制血管生成作用，逐漸被應用于肺癌、肝癌、膠質瘤等惡性腫瘤臨床治療中，其可誘導腫瘤細胞凋亡，調節免疫功能，對腫瘤微環境有調節功能，從而增加化療藥物敏感性，降低不良反應。有學者研究顯示，沙利度胺還可以改善腫瘤患者惡病質，從而提高生存質量[14-16]。本研究結果顯示，觀察組有效率提高，KPS評分提高，再次證實沙利度胺聯合化療方案，可能通過增加其敏感性從而提高化療效果，且并未增加其他不良反應，2組患者的胃腸道反應、血液毒性、脫發、肌肉痛等不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05) ，且多為輕中度不良反應。VEGF水平較前降低，可見沙利度胺可能通過抗血管生成發揮抗腫瘤作用，改善患者預后情況，從而對患者KPS評分有改善作用。本研究結果顯示，觀察組患者1年生存率高于對照組，說明沙利度胺聯合治療的增效減毒特點，可發揮抗腫瘤作用，但本研究研究時間較短，并未對患者遠期療效進行評估，仍需延長隨訪時間；對于凝血功能方面，化療患者血液多呈高凝狀態，凝血指標成為目前評估化療患者預后的指標之一。有學者研究顯示，化療后，患者凝血功能指標上升，增加血栓風險[17-20]，聯合應用沙利度胺治療后，是否增加患者血栓風險，本研究對凝血功能進行測定和比較。本研究中，并無患者發生血栓事件，組間凝血功能相關指標差異無統計學意義(P>0.05)，但沙利度胺聯合化療是否影響患者凝血功能仍尚不能定論，可能與本研究樣本量小、研究時間尚短相關，因此，對于沙利度胺對凝血功能以及患者遠期生存率的影響仍需進一步深入研究。

因此，沙利度胺聯合PTX方案可提高治療中晚期食管癌患者療效，雖對凝血功能無明顯影響，但可改善血管內皮生長因子水平，且未增加不良反應，具有臨床應用價值。