老年人肌少癥與跌倒風險相關性的研究進展

穆白雪，李銘麟，王佳賀，張成普

中國醫科大學附屬盛京醫院全科醫學科，沈陽 110000

肌少癥這一疾病概念，1989年由Irwin Rosenberg首次提出。2018年歐洲老年肌少癥工作組(EWGSOP)將肌少癥定義為一種骨骼肌量減少且肌肉力量下降的廣泛性、進行性的骨骼肌疾病[1]。亞洲肌少癥工作組(AWGS)共識中提出了肌少癥的概念[2]：是指人體肌肉質量減少，肌肉力量減低，肌肉功能下降，從而造成的一種疾病。目前通過直接評估和間接評估2種診斷方式[3]，將肌少癥分為前肌少癥、肌少癥、嚴重肌少癥3種類型，其中直接評估主要從肌量、肌力、體能等方面對患者進行檢測，而間接評估主要從生物標志物及肌肉減少產生的不良反應方面對肌少癥患者進行評估，如對肌少癥患者日常生活活動能力、跌倒風險等方面進行評分評估，從而確定患者肌少癥的類型和等級。其中跌倒[4]是指個體突發不自主的非故意體位改變，按照國際疾病分類(ICD-10)將其分為跌倒在同一個平面和從一個平面跌倒到另外一個平面2個種類。

老年人肌少癥發病率居高不下，是科學研究領域重點關注的問題。老年肌少癥的患病率為5%～40%[5]，并且隨著人口的增加及人口老齡化的繼續發展，肌少癥的患病情況將逐年遞增，預計全球范圍內肌少癥患者將從2010年的5 000萬人增長到2050年的約5億人[6]。現階段，英國的社區老年人群中，男性的肌少癥患病率為4.6%，女性為7.9%；同時，美國的社區老年人群中，肌少癥患病率可達36.5%[7]。在亞洲人群中，韓國70歲以上老年人肌少癥的患病率男性為4.2%，女性為15.3%[8]。而中國老年人肌少癥總體患病率為14%，女性高于男性，但中國的老年人口預計將從2010 年的1.1 億增加到2050 年的3.3億，從而中國老年人肌少癥的患病總數也會隨老年人口的上升而增長。在我國一項關于成都老年人肌少癥的研究[9]中指出，研究中納入的947名研究對象中，肌少癥的患病率為7.7%，且男女性比例與全國流行情況基本一致，女性高于男性。上海社區老年人肌少癥的研究結果[10]顯示，上海社區老年人肌少癥患病率為14.29%，但女性患病率低于男性，男性為14.9%，女性為14%。

跌倒是意外傷害造成的創傷及死亡的第二大原因，是75歲以上老年人群傷害死亡中重要的原因。在2016年修訂的世界衛生組織情況說明[11]中指出，每年約有3 700萬人發生嚴重跌倒行為，從而需要就醫，并且每年約有64萬人因跌倒而死亡，死亡率從1999年的每10萬人口中29.40人增加到2017年的每10萬人口中63.27人，這大大增加了老年人的醫療經濟負擔。2015年，致命或非致命跌倒造成的醫療費用為500億美元，據預測，到2050年，跌倒造成的傷害人數和費用將增長3倍，住院費用將增長10倍[12]。跌倒風險與年齡、步態穩定性、平衡能力受損、骨骼肌肉系統損害退化、感覺系統減退、藥物使用等因素密切相關[13]。歸其生理學因素主要為骨密度、腦代謝功能和神經遞質水平下降，從而導致老年人發生跌倒行為[14]。肌少癥患者多發生骨質疏松癥，所以肌少癥多與老年人跌倒一并發生，隨著肌少癥程度的加重，老年人肌力及步行能力下降，同時姿勢反射與肌肉力量及肌肉質量相關，兩者的下降必然影響姿勢反射，增加跌倒發生的風險，從而造成老年人骨折、失能乃至死亡等不良結局[15]。由于肌少癥造成的失能會導致老年人長期臥床，繼而引發肺部感染、下肢靜脈血栓、免疫力低下等繼發結局。在日本針對1 110名老年人進行調查[16]發現，肌少癥與跌倒明顯相關。我國一項納入500名老年肌少癥患者的研究結果[17]顯示，肌少癥嚴重期老年人的跌倒風險與下肢肌力減退相關，研究表明，肌少癥患者發生跌倒風險與下肢肌力、平衡功能及姿勢反射相關。另外患者由于存在害怕跌倒的心理，進而活動減少，增加了肌肉減少的風險[18]。因此肌肉減少，行動功能下降，增加了骨質疏松的風險，也就增加了跌倒的可能[19]。由此可見，骨骼肌功能減退導致跌倒風險增加，而跌倒甚至跌倒發生的骨折因肌肉活動耐力的減少，導致肌肉衰退，兩者之間存在互為因果的關系，共同增加了老年人的病死率、致殘率。

現階段針對老年人肌少癥發病機制的研究相對較多，但各研究之間診斷標準不完全統一；同時，關于老年人肌少癥患者跌倒的研究不完善，存在一定爭議，因此探索并總結肌少癥及跌倒之間的關系，了解其中相關的病理機制更能為預防及治療提供理論依據。老年人肌少癥發病機制主要分為老年人肌肉本身發生病變造成肌少癥發生、相關激素水平變化引起肌少癥發病、炎癥因子及氧化應激反應及其他機制造成老年人肌少癥的發生發展。

1 肌肉結構性病變

由于年齡增長，老年人肌肉發生退行性病變，從而造成肌少癥的發病。肌少癥患者發生Ⅱ型肌肉纖維及運動神經元數量減少,這將顯著影響肌肉含量及強度,引起機體平衡能力減弱、步速減慢、身體搖擺性增加，因而增加跌倒風險[20]。肌肉運動主要由神經支配，一個運動單元由運動神經元及其所支配的所有肌肉纖維組成。隨著年齡增長，運動神經元減少，運動單位重塑，肌肉纖維失去神經支配[21]。

2 相關激素水平變化

肌肉生長抑制素是由骨骼肌表達及分泌的一種蛋白質，是一種已知的骨骼肌生長抑制劑，通過誘導改變蛋白復合物從而調節細胞發育和生長。有研究指出，肌肉生長抑制素在萎縮的肌肉中高度表達，其升高與肌肉質量減少存在相關性[22]。同時，老年人生長激素及胰島素樣生長因子水平降低也是肌少癥發病的危險因素。生長激素(GH)[23]分泌增加，使胰島素樣生長因子1(IGF-1)水平增加，進而調節蛋白質合成與脂肪分解。老年人隨著年齡增加，GH分泌減少，IGF-1減少，導致蛋白質合成減少。GH對于IGF-1具有獨立影響作用，通過增加活化成肌前體細胞與核因子融合來促進骨骼肌生長，此外骨骼肌中的受體可結合IGF-1來調節肌肉前體細胞的增殖、分化和融合。性激素通過氨基酸在細胞內的再利用，促進蛋白合成進而增加肌肉質量，同時可通過調控衛星細胞的增殖和分化，使骨骼肌增大[24]。老年人性激素分泌水平降低，抑制了性激素在肌細胞和衛星細胞的合成，進而造成老年人肌肉質量減少，促進了肌少癥的發生。甲狀腺激素是許多機制中的關鍵調節劑，特別是與代謝相關的機制。在人體肌肉的形成過程中，甲狀腺激素不但通過對肌球蛋白重鏈異構體產生作用參與人體肌肉形成，同時還能通過調節參與其他蛋白質的轉錄，包括肌內質網Ca2+-ATP 酶的表達，對肌肉形成產生作用[25]。

3 炎癥因子及氧化應激

炎癥因子[26]通過作用于肌細胞內的炎性通路，從而使骨骼肌蛋白水解，參與了肌少癥的發病過程。另一方面，炎癥因子還可通過抑制IGF-1，減少蛋白質合成。現有研究表明，炎癥因子中白細胞介素6可以作為骨骼肌生長因子，促進骨骼肌的形成；但在較高水平時，它會反向作用于骨骼肌肉，引發肌肉萎縮。動物實驗研究發現白細胞介素6缺陷小鼠的衛星細胞增殖和骨骼肌生長較慢，表明白細胞介素6在參與骨骼肌調節中具有明確作用。同樣，機體的氧化應激反應也可作用于骨骼肌形成的全過程中[27]。隨著年齡增長，氧化損傷會導致線粒體DNA改變，引起線粒體功能障礙，使骨骼肌中線粒體產生的ATP減少，影響肌肉功能，從而導致老年人肌力下降發生肌少癥，致使活動能力下降，增加了跌倒的風險。

4 其他因素

MicroRNA是一類內源基因編碼的非編碼單鏈RNA分子，參與轉錄之后的基因表達調控，同時可以直接參與蛋白及細胞的發生發展過程。骨骼肌中的MicroRNA主要通過四個方面調節肌肉及肌細胞[28-30]，從而參與到肌少癥發病的過程中。第一，MicroRNA通過調節肌細胞存活與增殖，抑制細胞分化，對肌少癥的發生存在一定促進作用；第二，MicroRNA參與調節蛋白質分解代謝過程，促進肌肉分解，造成機體肌肉減少；第三，MicroRNA對肌肉纖維的結構具有一定的作用；第四，MicroRNA間接通過影響活性氧來調控炎癥機制。脂肪細胞通過分泌脂肪因子作用于膝骨關節炎的病理生理過程，使患者由于疾病帶來的疼痛而主觀上制動，間接導致肌肉萎縮[31]。機體其他因素，如25羥維生素D等因素同樣存在相應機制，參與到肌少癥的發生發展當中。

綜上所述，老年人肌少癥患者與跌倒的發生發展的相關研究相對較多，但由于各研究是從肌細胞、激素、炎癥因子及遺傳物質等不同角度對老年人肌少癥患者跌倒發病機制進行探討，所以老年人肌少癥患者跌倒的發病機制尚存在爭議。老年人的肌少癥發病常伴隨跌倒，會導致老年人骨折、失能，從而造成患者肺部感染、下肢靜脈血栓甚至死亡等不良結局[32]。所以，對于老年人肌少癥患者跌倒的發生發展機制進行深入研究，對肌少癥的預防、診斷、治療及預后具有重要意義。