煙霧病臨床分型研究進展

韓廣淞，倪俊

煙霧病（moyamoya disease，MMD）是一種以頸內動脈末端及其分支起始處進行性狹窄伴隨顱底異常新生血管網形成為特征的腦血管病。該病女性多發，日本、韓國、中國等東亞國家的發病率較高，文獻中報道的患病率約在3～16/10萬[1-2]。受遺傳、年齡、受累血管范圍、血管狹窄嚴重程度以及側支代償形式等因素的影響，MMD的臨床表現形式多樣，主要包括TIA、腦梗死、腦出血、癲癇、頭痛、認知障礙等[2]。臨床上通常根據患者的上述表現將其分為缺血型、出血型和無癥狀/非特異性癥狀型MMD。本文總結了自MMD命名以來研究者對其臨床分型流行病學特征認識的演變過程，并對MMD不同臨床分型可能的遺傳背景、病理生理機制和影像學表現進行綜述，為基于不同臨床分型的MMD治療決策提供參考。

1 煙霧病臨床分型流行病學特征認識的演變

M M D最早由日本學者Takeuch i和Shimizu于1957年報道并描述，其特點為頸內動脈末端及其分支大腦中動脈、大腦前動脈近端進行性狹窄或閉塞，伴有異常的側支血管[3]。在之后的臨床實踐中，按照首發癥狀的不同，MMD被分為缺血型、出血型、無癥狀/非特異性癥狀型3種類型。研究發現，MMD臨床分型的分布在不同地區、人群間存在明顯差異。在日本，多數MMD患者以缺血型表現為首發癥狀，其中TIA和腦梗死分別約占30%，腦出血約占25%。而韓國則以腦出血更常見，出血型MMD約占43%[4-5]。中國發表的1項MMD隊列研究入組了2002-2017年共4128例MMD患者，發現TIA、腦梗死和腦出血為首發癥狀的患者比例分別為48%、23%和16%，其中中國的北部和東北部地區以缺血型MMD多見，出血型相對較少[6]。Zhang等[7]的多中心回顧性研究納入了中國47 443例MMD患者，數據分析顯示MMD的年發病率為1.14/10萬，其中41.7%和30.9%的患者分別以腦梗死和TIA為首發癥狀，腦出血僅占27%。

MMD發病年齡存在2個高峰：5～15歲和40～50歲[1]。在MMD命名后最初的數十年內，多數研究認為成年MMD患者的癥狀以腦出血為主，兒童MMD患者則以腦缺血為主。Suzuki等[8]總結了1961-1980年間確診的MMD數據，發現成年患者僅20%表現為缺血癥狀，而且腦出血比例顯著高于兒童MMD患者。分析原因可能是在MMD認識的早期，兒童期發病的缺血性腦血管病患者更傾向于接受相對全面的血管評估，因此更多的MMD被識別和診斷，而以缺血性腦血管病為主要表現的成年MMD患者常按照動脈粥樣硬化性病變進行診治而漏診MMD，這種血管篩查比例的偏倚，一定程度上導致了MMD認識早期對成年期和兒童期MMD臨床分型的認識偏見。

進入21世紀后，隨著TCD、MRA等無創血管影像技術的開展與普及，以缺血癥狀發病的成人MMD患者也逐漸接受更加全面的顱內血管影像學評估，這使得更多的成人缺血型MMD患者被發現。此后，越來越多的MMD流行病學研究發現，缺血型在成人MMD患者中的比例有所上升，且逐漸占據了主要地位。Kuroda等[9]的研究中發現，近50%的成人型MMD患者以TIA、腦梗死等缺血癥狀為主要表現。在Baba等[10]報道的MMD隊列中，出血型MMD有1個發病高峰，為35～39歲；而缺血型MMD有5～9歲和45～49歲2個發病高峰，進一步分析發現，雖然成人組的腦出血比例（24.3%）仍高于兒童組（2.7%），但10歲以上的患者表現為缺血癥狀的比例為53.5%。國內高山等[11]總結了北京協和醫院自TCD應用于臨床后（1992-2004年）收治的54例MMD患者的臨床特點：年齡17～49歲，其中72%以包括腦梗死和TIA在內的缺血性表現為首發癥狀，腦出血僅占15%。研究者認為雖然腦出血好發于成年人，但無論兒童期還是成年期，MMD的臨床表現都以缺血癥狀為主，尤其是TIA。2021年發表的中國多中心MMD流行病學調查也得出了類似結論，以腦梗死、TIA等缺血性癥狀為首發表現的病例占成人型MMD患者的75%以上[7]。

長期以來，無癥狀型MMD患者的發現多來源于對確診MMD患者的家系篩查，因此其患病率可能一直被低估。Yamada等[12]報告了1994年開始的1項日本全國性調查研究，結果顯示，在總計2193例MMD患者中僅有33例無癥狀型患者（1.5%）。近年來，由于卒中健康教育的普及以及無創血管影像檢查的廣泛應用，以頭痛、頭暈為主訴的患者更多地接受了顱內血管評估，而且腦血管檢查評估在健康體檢中也逐漸被推廣，因此越來越多的無癥狀/非特異性癥狀的MMD患者被篩查發現，這使得無癥狀型MMD的比例逐漸增加。2010年報道的中國南京MMD隊列中無癥狀型患者僅占4.9%，而2012年中國北京單中心MMD隊列的數據顯示，以非特異性癥狀為首發表現的MMD患者占到了15.6%[13-14]。北京協和醫院腦血管病團隊自2017年開始建立MMD/煙霧綜合征臨床影像生物標志物前瞻性隊列，迄今共收集了215例患者的資料，其中163例MMD患者中有83例（50.9%）在入組時無TIA、腦梗死、顱內出血或蛛網膜下腔出血等臨床腦血管事件，且在最長隨診5年的時間內并未發生腦血管事件（未發表數據）。以上結果提示，隨著無創血管影像篩查技術的逐漸普及，無癥狀型MMD患者越來越多地被識別和關注，這些患者的自然轉歸及治療決策值得進一步探索。

2 不同分型煙霧病的遺傳背景和生物標志物

雖然目前MMD的發生機制尚不清晰，但研究顯示，MMD具有明顯的家族遺傳傾向，家族中患有MMD的人群患病風險較一般人群明顯升高[15]。已經確定位于17q25的RNF213基因是MMD的易感基因，該基因不僅參與調節脂質代謝、核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）介導的炎癥、NO介導的血管保護等MMD病理生理機制的各個方面，還與非MMD顱內大動脈疾病、冠狀動脈病變和肺動脈高壓有關。存在RNF213c.14429G＞A（p.R4810K）基因突變的MMD患者呈現發病年齡更早、更多以缺血性腦血管病為首發癥狀以及后循環血管更易受累的特點[16]。Wu等[17]對170例中國漢族MMD患者和507例對照者進行了RNF213基因型的分析，結果發現22例（13%）MMD患者存在R4810K突變，且R4810K突變顯著增加了MMD患者的腦梗死風險；28例MMD組患者存在A4399T突變，且A4399T突變與腦出血顯著相關。上述研究顯示，雖然缺血型和出血型MMD患者都以RNF213為主要易感基因，但兩種臨床亞型在疾病發生發展過程中，其基因型和轉錄水平可能存在潛在差異。

相較于西方國家中腦血管狹窄以頸部血管受累為主，東亞國家以顱內動脈狹窄更多見，而MMD亦呈現類似的東亞好發的種族和地區分布規律[1]，RNF213基因或可解釋該現象的潛在遺傳背景。2014年進行的一項針對美國亞裔/非亞裔MMD患者的遺傳學研究發現，56%的亞裔MMD患者存在RNF213p.R4810K變異，而所有非亞裔患者均未發現該變異[18]。Bang等[19]基于血管造影和HR-MRI檢查，對納入的234例顱內動脈粥樣硬化和288例MMD患者進行了基因分析，結果發現21.4%的顱內動脈粥樣硬化和69.1%的MMD患者存在RNF213基因突變，而且在顱內動脈粥樣硬化患者中，RNF213突變攜帶者比非攜帶者相對更年輕，更可能存在MMD家族史。上述研究提示RNF213基因在MMD和顱內動脈粥樣硬化的發生中均發揮作用。

MMD典型的病理學改變為不伴動脈粥樣硬化和炎癥的平滑肌細胞增生以及繼發腔內血栓形成[14]，針對該病理學改變的MMD相關生物標志物在不同臨床分型中也存在差異。循環內皮祖細胞的形態和功能異常、血管平滑肌細胞特異性肌動蛋白2（alpha-actin，ACTA2）突變等現象在動脈粥樣硬化性缺血性腦血管病和MMD患者中的發生率均比健康人群升高，而且相比于顱內動脈粥樣硬化患者，上述兩種變化在MMD患者更加常見[20-21]。該現象提示血管內皮細胞和平滑肌細胞異常增殖在MMD顱內血管進行性狹窄和缺血性卒中的發病中可能具有重要作用。Wang等[22]通過對出血型MMD患者的血清外泌體和內皮細胞的蛋白質組學分析發現，血清外泌體可通過影響內皮細胞線粒體功能參與MMD腦出血的發病過程，該結果為出血型MMD患者的治療提供了潛在靶點。MMP-9的主要作用是維持細胞外基質降解和重塑的動態平衡。有研究發現出血型MMD患者的MMP-9水平顯著高于缺血型MMD患者，并以此建立了MMD患者腦出血預測模型，基線血清MMP-9水平＞1011 ng/mL預測成人MMD自發性腦出血風險的敏感性為70.37%，特異性為71.88%[23]。此外，血管內皮生長因子、粒細胞-吞噬細胞集落生長因子、堿性成纖維細胞生長因子、肝細胞生長因子等生物標志物均可能與MMD發病相關，但目前尚無研究關注上述指標在不同臨床MMD分型間的分布差異[20]。

3 不同分型煙霧病的血管病變特點和影像學表現

MMD患者腦出血的主要原因為異常側支血管網或動脈瘤的破裂，側支血管在血流沖擊下出現血管壁中層變薄或形成微血管瘤，均可導致腦出血[14]。顱內大血管進行性狹窄導致的低灌注是缺血型MMD患者TIA和腦梗死發生的主要機制。兒童哭鬧、發熱、過度換氣等因素可加重腦灌注不足，誘發兒童MMD患者腦缺血發作[2]。繼發于顱內血管狹窄的血流動力學改變導致的局部血栓形成、血管塌陷也是出現流域性梗死的機制之一。針對MMD的HRMRI研究發現，顱內血管管壁增厚和強化與腦梗死和腦出血存在一定相關性，不同于顱內動脈粥樣硬化的偏心斑塊，MMD患者的病變血管在HR-MRI成像中表現為同心圓形狹窄，信號均勻且可見側支血管[24-25]。此外，早期的病理學研究和現代基于HR-MRI的影像學研究均證實，MMD患者易發生大腦中動脈管腔內血栓，尤其發生急性缺血事件時更易檢出腔內血栓。因此推測，慢性進行性狹窄的無癥狀MMD患者在某些誘因下發生血流動力學改變后可導致腔內血栓形成，進而在原本全腦低灌注基礎上發生腦梗死。上述研究結果為缺血型MMD患者的抗栓藥物治療提供了一定的理論依據。

缺血型和出血型MMD患者在受累血管分布和側支代償特點等方面存在明顯差異。Zhao等[26]的研究發現成人MMD患者腦梗死的發生與同側大腦后動脈狹窄程度呈正相關。Tan等[27]總結了262例MMD患者的DSA特點，發現只有當椎動脈受累時大腦后動脈P1段才會出現狹窄，可能的原因是大腦后動脈P1段在胚胎發育中與椎動脈同源，而大腦后動脈其他部分發育自頸內動脈。Jang等[28]比較了79例急性腦梗死和96例急性腦出血MMD患者的臨床影像資料，結果發現大腦前動脈閉塞、胚胎型大腦后動脈、合并顱內動脈瘤等在出血型MMD患者中更常見。目前在外科手術實踐中常根據血管吻合支類型把MMD分為與靠近皮層動脈吻合（皮層、硬腦膜、軟腦膜、骨膜等）和與主干動脈（Wills環、顱底動脈）吻合2大類，其中后者，尤其在丘腦、腦室旁、脈絡膜附近存在側支血管吻合支時，腦出血的風險明顯增高[29]。

4 無癥狀型煙霧病的臨床特點

無癥狀型MMD常被描述為臨床病程中無TIA、腦梗死、腦出血、蛛網膜下腔出血等腦血管事件，但部分患者可表現為頭痛、頭暈等非特異性癥狀[30]。頭痛的機制可能為擴張的腦膜和軟腦膜側支血管刺激了硬腦膜中的痛覺感受器[14]。研究顯示，無癥狀型MMD患者以女性多見，更易出現雙側頸內動脈同時受累，且具有年齡較大患者的疾病分期更晚的特征[31]。在日本，無癥狀MMD患者中無癥狀腦梗死的發生率顯著高于正常人群，Hirano等[30]對既往文獻的總結發現，未經手術干預的無癥狀型MMD患者臨床卒中事件的年發生率為2.4%～5.7%。但目前尚無大型臨床試驗探究無癥狀型MMD的遺傳背景、危險因素、影像特點、臨床轉歸等方面的特點，未來值得進一步研究探索。

5 基于不同臨床分型的煙霧病治療策略

對于發生過TIA或腦梗死的兒童患者，反復TIA發作或腦梗死復發的成人患者以及伴有嚴重腦血流動力學異常的MMD患者，應考慮外科血管重建術治療[32]。2019年《煙霧病治療中國專家共識》指出，對于慢性缺血型和腦梗死急性期MMD患者可給予抗血小板治療，但長期聯合應用阿司匹林和氯吡格雷會增高患者的出血風險，不推薦使用；若合并高血壓、糖尿病、高脂血癥等腦血管病危險因素，應積極干預血管危險因素以減少卒中風險[33]。不過，Lu等[34]的研究發現在接受顳淺動脈-大腦中動脈旁路手術的缺血型MMD患者中，術后長期服用阿司匹林（每日100 mg）可提高旁路通暢率且不會增加出血風險。

出血型MMD患者的治療以外科手術血運重建為主，抗血小板藥物可能會增高出血和再出血風險，因此不推薦使用。如因其他腦血管病危險因素需服用抗血小板藥物，一般應在出血后3～6個月后再開始服用。對于出血型MMD患者應行DSA檢查排除責任動脈瘤，然后考慮血管重建術以降低新發腦出血的風險。在腦出血急性期，可根據顱內血腫的大小和位置決定是否進行血腫清除手術。待病情平穩且血腫徹底吸收后再考慮擇期行血運重建術，時間間隔一般為1～3個月[32-33]。

手術治療對于無癥狀型MMD患者是否獲益尚無定論。Kuroda等[35]的研究納入了40例無癥狀型MMD患者，其中6例接受了血運重建手術，34例保守治療，在隨訪的43.7個月里，6例手術治療的患者無腦血管事件發生，34例保守治療患者中有7例發生腦血管事件。未來針對無癥狀型MMD患者血運重建術療效和安全性的隨機對照試驗值得期待。內科治療方面，鈣通道阻滯劑可用于控制MMD患者頭痛、頭暈等非特異性癥狀。高血壓、高脂血癥、吸煙、顱內微出血、腦血管血流儲備減少等因素可能是無癥狀型MMD患者發生卒中事件的危險因素[30]。因此早期篩查、識別并控制上述危險因素，對于無癥狀型MMD患者卒中事件的預防具有重要意義。此外，對于無癥狀型MMD患者，可以通過MRI結構影像、無創血管影像檢查如HRMRI，以及家系調查、基因檢測等手段評估其發生卒中事件的風險，進而給予針對性的預防干預。

綜上所述，MMD作為一種認識逐漸深入的少見類型腦血管病，目前認為無論成年期還是兒童期MMD均以缺血型為主，隨著血管影像學檢查技術的進步，無癥狀型MMD亦呈逐漸增多的趨勢。不同分型MMD在發病年齡、遺傳背景、病理生理機制、側支血管代償以及受累血管分布和預后等方面存在顯著差異。未來進一步探索MMD不同臨床分型的遺傳機制及特異性標志物將有助于預測預后，為患者制訂個體化臨床干預措施，從而進一步針對性地預防和治療MMD提供依據。