太子保心口服液對阿霉素致心力衰竭大鼠心功能的影響

翟建英，楊海潤，何麗娟，朱曉光，李晉生，徐 意

美國心臟病協會(AHA)將慢性心力衰竭定義為一種復雜的臨床綜合征，是各種心臟結構或功能疾病損傷心室充盈和(或)射血能力的結果，其主要臨床表現為呼吸困難和乏力(活動耐量受限)、水腫(肺淤血和外周水腫)[1]，嚴重影響病人生活質量，具有高死亡率的特點。如何改善病人生活質量，降低病人再住院率和死亡率是臨床和基礎研究的熱點。

太子保心口服液由太子參、人參、丹參、麥冬、五味子、檀香等組成，具有益氣養陰、活血通脈的功效，用于氣陰兩虛、心脈瘀阻所致冠心病穩定型勞累性心絞痛的治療。臨床前期研究發現，太子保心口服液具有改善心肌缺血缺氧，擴張外周血管，增強心臟抗負荷的能力，提示太子保心口服液對慢性心力衰竭可能具有一定的治療作用[2-3]。本研究通過制作阿霉素致大鼠慢性心力衰竭模型，觀察太子保心口服液對心力衰竭大鼠心臟血流動力學和相關臟器指數的影響，初步明確本藥對慢性心力衰竭的治療作用。

1 材料與方法

1.1 實驗動物 雌性SD大鼠64只，無特定病原體(SPF)級，體質量180～200 g，由北京維通利華實驗動物技術有限公司提供，許可證號：SCXK(京)2016-0006，No.11400700301537。

1.2 實驗主要儀器 多道生理記錄儀(美國BIOPAC公司)、Millar導管(型號：SPR-320，美國MILLARINSTRUMENTS.INC公司)。

1.3 實驗藥物與試劑 注射用鹽酸多柔比星(批號：1704E2)購自深圳萬樂藥業有限公司；太子保心口服液(批號：16262288)購自北京同仁堂科技發展股份有限公司制藥廠；地高辛(批號：7HG0133)購自賽諾菲(杭州)制藥有限公司。

1.4 模型制備與分組 隨機選取12只SD大鼠作為正常組，其余大鼠隨機分為模型組、地高辛組(0.05 mg/kg)及太子保心口服液高劑量(0.6 mL/kg)組、低劑量(0.3 mL/kg)組，每組13只。采用尾靜脈注射鹽酸阿霉素(4.0 mg/kg)法建立心力衰竭大鼠模型，正常組尾靜脈注射生理鹽水，其余各組尾靜脈注射鹽酸阿霉素4.0 mg/kg，共計3次，每5 d 1次[4]。造模同時開始灌胃給藥，體積為10 mL/kg，連續灌胃給藥12 d，正常組和模型組給予相同體積蒸餾水灌胃。

1.5 心功能檢測 末次給藥后1 h，各組大鼠經戊巴比妥鈉50 mg/kg腹腔注射麻醉，仰臥位固定，分離右側頸總動脈2 cm左右，結扎遠心端，近心端用動脈夾暫時夾閉，在結扎線下方，用眼科剪剪一小斜口，將Millar導管由動脈壁切口向心臟方向緩慢推入左心室，固定導管，連接多道生理記錄儀，測定左室收縮峰壓(LVSP)、左室舒張末期壓力(LVEDP)、左心室內壓最大上升速率(+dp/dtmax)和左心室內壓最大下降速率(-dp/dtmax)。心功能檢測過程中，數只動物因麻醉或其他原因未檢測心功能(正常組2只，模型組4只，地高辛組1只)。

1.6 臟器指數 大鼠常規解剖，取出心臟、肝臟、肺臟、腎臟，生理鹽水沖洗殘血，濾紙吸干，稱取臟器重量，計算大鼠臟器指數(臟器重量/大鼠體重×100%)，觀察太子保心口服液對鹽酸阿霉素致心力衰竭大鼠臟器指數的影響。

2 結 果

2.1 各組大鼠心率比較 與正常組比較，模型組心率減慢(P<0.05)；與模型組比較，地高辛組及太子保心口服液高、低劑量組心率有增快趨勢，但差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 各組大鼠心率比較(±s) 單位：次/min

2.2 各組大鼠左心室內壓比較 與正常組比較，模型組LVSP明顯降低(P<0.05)；與模型組比較，地高辛組及太子保心口服液高劑量、低劑量組LVSP明顯增加(P<0.05)。各組間LVEDP比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 各組大鼠左心室內壓比較(±s) 單位：mmHg

2.3 各組左心室內壓最大變化速率比較 與正常組比較，模型組大鼠+dp/dtmax、-dp/dtmax(絕對值)明顯降低(P<0.01)，提示模型組心肌舒縮性能明顯下降；與模型組比較，地高辛組及太子保心口服液高劑量、低劑量組大鼠+dp/dtmax、-dp/dtmax(絕對值)明顯升高(P<0.05)。詳見表3。

表3 各組左心室內壓最大變化速率比較(±s)

2.4 各組體重及臟器指數比較 與正常組比較，模型組大鼠體重降低(P<0.05)，心臟、肝臟、肺臟、腎臟指數升高(P<0.01)。與模型組比較，太子保心口服液高劑量組心臟、肺臟指數降低(P<0.01)，太子保心口服液低劑量組大鼠心臟、肝臟、腎臟指數降低(P<0.05或P<0.01)。詳見表4。

表4 各組體重及臟器指數比較(±s)

3 討 論

慢性心力衰竭是導致成人死亡的重要原因之一[5]。我國心力衰竭病人占全世界心力衰竭病人的1/4，70歲以上人群中心力衰竭比例超過10%。隨著我國老齡化社會的到來，慢性心力衰竭患病人群大幅增加不可避免，預計到2030年，心力衰竭的發病率將是2000年的4倍[6]。慢性心力衰竭已成為我國心血管病領域的重要公共衛生問題[7]，開展相關藥物研發具有良好的經濟和社會意義。

現代臨床醫家對慢性心力衰竭的病因病機的認識已基本趨于一致。2014年的《慢性心力衰竭中醫診療專家共識》[7]提出心力衰竭中醫證型可歸納為氣虛血瘀、氣陰兩虛血瘀、陽氣虧虛血瘀3種基本證型，均可兼見痰飲證。太子保心口服液由太子參、人參、丹參、麥冬、五味子、川芎、檀香、桔梗組成，具有益氣養陰、活血通脈之功效，可用于氣陰兩虛血瘀證。臨床研究亦表明，太子保心口服液能夠改善心肌的缺血缺氧，保護受損心肌，具有增強心肌抗負荷的作用[2]。基礎研究表明，太子保心口服液能夠降低心肌耗氧量，同時具有擴張外周血管，改善犬血流動力學的作用[3]。綜合分析太子保心口服液臨床和基礎的研究結果、方中藥物現代藥理學研究成果以及中醫治療心力衰竭的治療原則，提示太子保心口服液可用于防治心力衰竭，但其確切的藥效學作用特點仍需進一步研究。

阿霉素是一類蒽環類抗癌抗生素，動物多次給予阿霉素后可出現阿霉素慢性心肌毒性表現，繼而發展為心力衰竭。與機械性因素導致的心肌病模型比較，本模型建立成功率高，操作簡便，常用于藥物的療效評價[8-10]。本研究通過觀察太子保心口服液對阿霉素致心力衰竭大鼠血流動力學和臟器指數的影響，初步探討太子保心口服液對心力衰竭的治療作用，為臨床應用與后續深入研發提供依據。

血流動力學是研究藥物對心血管功能影響最常用的手段，可直接反映模型動物的心功能。LVSP是反映左室壓力最常用的指標，心力衰竭后心肌收縮功能下降，LVSP下降。本研究結果顯示，與模型組比較，太子保心口服液高、低劑量組LVSP明顯升高，提示太子保心口服液具有增強心力衰竭后心肌收縮能力的作用。LVEDP反映左室前負荷，本研究結果顯示，各組間LVEDP比較差異無統計學意義(P>0.05)。±dp/dtmax一定程度上反映室壁張力的變化速率，其中+dp/dtmax是評價心肌收縮性能的常用指標，對各種變力性干預十分敏感，但一定程度上受心率和前后負荷影響。當心率和前后負荷不變時，+dp/dtmax上升提示心肌收縮性能增強。本研究結果顯示，與模型組比較，太子保心口服液高、低劑量組大鼠心率無明顯改變，同時+dp/dtmax明顯升高，提示太子保心口服液能夠增強心力衰竭大鼠心肌收縮力。-dp/dtmax是評價心室舒張功能的重要指標之一，本研究結果顯示，太子保心口服液具有改善心力衰竭大鼠左室舒張功能的作用。

心力衰竭發生后，存在肺循環和體循環淤血情況。本研究結果顯示，模型組大鼠肺臟、肝臟和腎臟指數升高，提示模型大鼠出現肺、體循環淤血情況。給藥后，模型大鼠肺臟、肝臟和腎臟指數降低，提示太子保心口服液可改善大鼠肺、體循環淤血情況，這可能與太子保心口服液增強心力衰竭后心肌收縮力和改善舒張功能有關。

綜上所述，太子保心口服液具有增強阿霉素致心力衰竭大鼠心肌收縮力和改善舒張功能，減輕肺循環和體循環的作用，改善心力衰竭大鼠心功能，但其治療心力衰竭的作用機制仍需進一步研究。