枳殼煮散治療慢性冠脈綜合征合并D型人格的臨床研究

葛 瑤，張蘊慧，蔡兆明

慢性冠脈綜合征(chronic coronary syndrome，CCS)這一新概念首見于《2019年ESC慢性冠脈綜合征診斷和管理指南》[1]，指除外急性冠狀動脈內皮破損、血栓形成為主要病理機制的冠心病的不同進展階段，涵蓋了穩定型心絞痛、缺血性心肌病、血管痙攣性心絞痛、無臨床癥狀的冠狀動脈血管病變、低風險的不穩定型心絞痛等多種情況[2]。指南強調慢性冠脈綜合征發生缺血事件的風險依然存在，“穩定”是相對的，隨時有進展為急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的可能，故而臨床醫師對于冠狀動脈疾病的長期管理仍需重視。D型人格(type D personality)又稱“憂傷型人格”，這一概念由荷蘭學者約翰·德諾雷于1955年正式提出，包含了抑郁情緒、耗竭感等負性情緒以及在社交中因擔心自己不被認同而自我壓抑的狀態，可以概括為兩個穩定的人格特質，即負性情感(negative affectivity，NA)和社交抑制(social inhibition，SI)。研究表明，D型人格的人群更易發生心血管事件，且發生后治療效果及預后更差，疾病復發率更高，生存質量更差[3-5]。有研究顯示，在西藥常規治療的基礎上結合中醫辨證論治，可明顯改善慢性冠脈綜合征合并情志病病人的臨床癥狀和生活質量[6]。本研究觀察枳殼煮散治療慢性冠脈綜合征合并D型人格的臨床療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月—2020年6月山東中醫藥大學附屬醫院收治的慢性冠脈綜合征合并D型人格病人80例，D型人格量表(DS14)評分均符合D型人格評分標準，按照隨機數字表法分為治療組與對照組。治療組40例，男24例，女16例；年齡48～74(58.45±5.71)歲；加拿大心血管病學會(CCS)分級：Ⅱ級30例，Ⅲ級10例。對照組40例，男27例，女13例；年齡 47～75(57.35±5.37)歲；CCS分級：Ⅱ級27例，Ⅲ級13例。兩組一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 慢性冠脈綜合征診斷標準參照《2019年ESC慢性冠脈綜合征診斷和管理指南》《穩定性冠心病基層診療指南(2020年)》[7]，根據發作特點和體格檢查時的典型體征，結合病人的年齡等基本資料，梳理冠心病危險因素，并除外其他疾病所致的心絞痛，即可診斷。發作不典型的病人可以根據含服硝酸甘油的療效和心電圖的動態演變進行診斷。診斷困難者，可根據冠狀動脈計算機斷層掃描血管造影(CCTA)或冠狀動脈造影檢查進行診斷。慢性冠脈綜合征發作時的癥狀通常從以下4個方面描述：①部位，主要位于胸骨后及心前區，常放射至左肩臂或頸咽部；②性質，刺痛、絞痛、胸部壓迫、發悶、緊縮感，或有頸部扼制感、胸骨后燒灼感，也可伴非特異性癥狀如乏力、頭暈等；③持續時間，通常持續數分鐘至10余分鐘；④誘因，多與勞累或情緒激動相關，負荷增加時常被誘發，受環境、進食等因素影響，含服硝酸酯類藥物對其有緩解效果。

1.2.2 中醫診斷標準 參考中華人民共和國中醫藥行業標準《中醫內科病證診斷療效標準》[8]：①膻中或心前區憋悶疼痛，伴或不伴有放射痛，多呈發作性，常伴有心悸氣短，自汗等癥狀；②一般幾秒到幾十分鐘而緩解；③常因操勞過度，抑郁惱怒或多飲暴食，感受寒冷而誘發；④通過心電圖、動態心電圖、心肌酶等檢查以明確診斷。

1.2.3 D型人格診斷標準 D型人格的標準測量工具為DS14[9]，該量表由德諾雷教授編制，中國科學院心理研究所等專業機構翻譯和修訂，對NA和SI兩個維度進行評估， NA≥10分且SI≥10分，則證明病人同時具有上述兩種心理特質，可被判定為具有D型人格。

1.3 納入標準 符合上述慢性冠脈綜合征標準；具有D型人格；CCS分級Ⅱ級或Ⅲ級；年齡45～75歲；近期未使用影響臨床療效的藥物；病人自愿加入本研究，明確研究目的，并能完成治療全過程，且病人或家屬簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ①肝功能、腎功能異常；②合并其他疾病急性期發作、先天性疾病、血液病及惡性腫瘤、嚴重心律失常、房室傳導阻滯、梗阻性心肌病等惡性疾病；③患有支氣管哮喘、胃腸道潰瘍、充血性心力衰竭等西藥治療方案的禁忌疾病；④患有精神疾病；⑤各種原因致使服藥中斷；⑥參與本研究外的藥物臨床研究。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 根據《2019年ESC慢性冠脈綜合征診斷和管理指南》給予常規西藥治療方案，包括給予β受體阻滯劑琥珀酸美托洛爾緩釋片(阿斯利康制藥有限公司生產，國藥準字J20100098)23.75 mg，每日1次；抗血小板聚集藥阿司匹林腸溶片(Bayer S.p.A生產，國藥準字J20080078)100 mg，每日1次；若病人不耐受，替換為硫酸氫氯吡格雷片(賽諾菲安萬特中國投資有限公司生產，國藥準字J20130083)75 mg，每日1次；他汀類藥物阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司生產，國藥準字J20120049)20 mg，每晚1次；鈣離子阻滯劑鹽酸地爾硫卓片(天津邊田制藥有限公司生產，國藥準字H12020126)30 mg，每日3次；根據病人病情變化及時調整治療方案。療程為14 d。

1.5.2 治療組 在對照組基礎上加用枳殼煮散治療，組方：枳殼12 g，川芎20 g，葛根30 g，甘草6 g，桔梗6 g，細辛3 g，防風6 g。每日1劑，水煎留取200 mL濃縮液，早晚飯后半小時溫服。療程為14 d。本實驗所需中藥飲片由山東中醫藥大學附屬醫院中藥房統一供給，濃縮液由山東中醫藥大學附屬醫院煎藥室統一熬制。

1.6 觀察指標及療效評定標準

1.6.1 中醫證候積分 根據《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]評定中醫證候積分，將兩組治療前后胸悶、胸痛、脅肋脹痛、噯氣、脘痞、口苦、多汗、失眠、情緒低落、急躁易怒等癥狀進行量化分級(舌脈象不納入積分標準)，無為0分，輕度為2分，中度為4分，重度為6分。中醫證候積分療效評定標準：顯效為主證、次證基本或完全消失，治療后證候積分為0分或減少≥70%；有效為治療后中醫證候積分減少30%～69%；無效：治療后中醫證候積分減少<30%；加重為治療后中醫證候積分超過治療前積分。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.6.2 心電圖療效 參照《冠心病心絞痛及心電圖療效評定標準》[11]。顯效：恢復至“大致正常”或達到“正常心電圖”。有效：ST段的降低回升0.05 mV以上，但未達正常水平；主要導聯的倒置T波改變變淺(達25%以上)，或T波由平坦變直立；房室或室內傳導阻滯改善。無效：心電圖基本與治療前相同；加重：ST段較治療前降低0.05 mV 以上，主要導聯的 T 波加深(達25%以上)，或直立T波變平坦，平坦T波變倒置，出現異位心律、房室或室內傳導阻滯。

1.6.3 心絞痛改善情況 評定兩組治療前后心絞痛癥狀及CCS分級，據此評定心絞痛的改善程度。心絞痛療效評定標準：顯效為心絞痛臨床癥狀和體征完全消失或明顯緩解，各項檢查明顯改善或CCS分級改善≥2級；有效為心絞痛臨床癥狀和體征部分緩解，各項檢查有所改善或CCS分級改善≥1級；無效為心絞痛臨床癥狀和體征未見好轉，各項檢查無改善或CCS分級改善<1級；惡化為心絞痛臨床癥狀和體征加重，CCS分級惡化≥1級。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.6.4 情緒狀況 比較兩組治療前后DS14評分變化，下降幅度越大，則療效越明顯。

2 結 果

2.1 兩組中醫證候積分療效比較 治療后，治療組中醫證候積分總有效率為90.00%，對照組為72.50%，治療組中醫證候積分療效優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組中醫證候積分療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組心電圖療效比較 兩組心電圖療效比較差異無統計學意義(P>0.05)，但兩組治療后心電圖較治療前均有明顯改善。詳見表2。

表2 兩組心電圖療效比較 單位：例(%)

2.3 兩組心絞痛療效比較 治療組心絞痛療效總有效率為87.50%，對照組為67.50%，治療組心絞痛改善優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組心絞痛改善療效比較 單位：例(%)

2.4 兩組治療前后DS14評分比較 治療前，兩組DS14評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組DS14評分、NA評分及SI評分均較治療前下降，且治療組低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組DS14評分比較(±s) 單位：分

3 討 論

《素問·臟氣法時論》：“心病者，胸中痛，脅支滿，脅下痛，膺背肩胛間痛，兩臂內痛。”此為冠心病最早的古籍記載，其描述與慢性冠脈綜合征的癥狀較為相似。后《金匱要略》正式提出“胸痹”一詞，指出胸痹為胸中氣機壅阻所致，而病因多端。在后世醫家的研究中，情志失節是胸痹的主要病因之一。《沈氏尊生書》：“七情之傷，雖分五臟，而必歸于本心。”《雜病源流犀燭·心病源流》中指出：“七情之由作心痛，七情失調可致氣血耗逆，心脈失暢，痹阻不通而發心痛”。《素問·五藏生成篇》也提出“思慮而心虛”的觀點，記載了情志過尤對心的損傷。心為君主之官，是五臟六腑的主宰，情志刺激，先由心受，雖然七情影響不同的臟腑，但情志變化對機體的損傷首當其沖影響到心。D型人格病人的負面情緒以憂郁、焦慮、悲傷為主，郁怒傷肝，憂思傷脾，悲愁傷肺，肝傷則氣滯郁結不舒，脾傷則行氣化血無源，肺傷則氣機宣降失宜，心主血脈，氣行不暢則血脈不通，久則傷及心脈，擾及心神，心氣心血受傷，則表現出疼痛、悶脹等胸痹的癥狀，甚則產生實質性病變，遷延日久，則波及五臟六腑，導致虛實結合、多臟器病變的重癥。

相關流行病學資料顯示，精神心理問題是心血管疾病的危險因素，其中尤以焦慮、抑郁情緒與心絞痛的關系最為密切[12]。有研究表明，病人在精神應激狀態下，交感腎上腺素系統興奮，分泌大量兒茶酚胺，反復激活血小板系統，釋放促血小板聚集物質及具有強烈收縮血管作用的物質，增加全身血液黏稠度，導致冠狀動脈的斑塊積累，同時引起血管收縮和血栓形成，逐漸減少冠狀動脈血運，導致循環抑制，誘發或加重心肌缺血癥狀，導致心絞痛發作[13-15]。此外，焦慮、抑郁情緒可促使內源性兒茶酚胺生成過多，發生胰島素抵抗，誘導血小板聚集使血皮質醇增高，導致血脂升高，促進心絞痛的疾病發展[16]，行為方式和社會心理工作環境都可能與冠狀動脈狹窄有關[17]。

枳殼煮散來源于《普濟本事方》，主治“悲哀煩惱損傷肝氣”導致的脅肋部疼痛、下肢沉重、雙腿及周身筋脈拘急、活動不便等癥狀。明代《醫學入門》：“飲水停滯脅下，如捶痛者，濃煎蔥白湯，調枳殼煮散……悲哀傷者，枳殼煮散。”清代《金匱翼·肝郁脅痛》：“悲哀煩惱，肝氣致郁，枳殼能通三焦之氣，故以為君”[18]。方中枳殼性本辛行苦降，可通達三焦之氣，是本方氣機疏通暢達的關鍵所在。防風、葛根氣味辛溫，升散宣發，為風藥，可舒張“悲則氣斂”的郁滯之氣，數者相伍，降中寓升，升中有降，開蕩胸中之氣機。桔梗入手太陰經，宣肺行滯，與枳殼合用開胸宣痹、散結行氣；防風、葛根輕散升發，通絡止痛；川芎性善走上，正應本病居于上位，疏肝行氣、活血止痛；細辛入肝經，辛溫通利，疏肝理氣宣滯；甘草入足太陰脾經，甘緩平和，緩肝之苦急，并可調和藥性。方中諸藥配合，藥簡力專，升降相因，氣郁得舒，正如《靈樞·腸胃》中云：“氣得上下……血脈和利，精神乃居。”

本研究結果顯示，治療組胸悶、胸痛、脅肋脹痛、噯氣、情緒低落等癥狀改善明顯，中醫證候療效優于對照組，提示采用枳殼煮散治療慢性冠脈綜合征合并D型人格病人可有效改善臨床癥狀，其作用機制可能與方中藥物增加心臟灌流量、抑制心肌細胞凋亡、使冠狀動脈血管供血增加等藥理作用相關[19-20]。心電圖是評估慢性冠脈綜合征療效及不良結局風險增加的有價值的非侵入性方法，本研究中兩組心電圖療效總有效率比較差異無統計學意義，但兩組治療后心電圖較治療前均有明顯改善。據此可知，中藥方劑聯合慢性冠脈綜合征西醫規范化治療方案對于慢性冠脈綜合征的治療有明顯效果，對改善心電圖有明顯優勢，長期用藥可以降低惡性心血管事件的發生率，提高病人的生存質量。研究表明，D型人格與應激狀態下的皮質醇反應有關，其交感腎上腺系統和下丘腦-垂體-腎上腺軸協同激活，抑制生長激素的釋放和生殖腺軸的活動，增加動脈粥樣硬化事件發生的風險[21-22]。本研究結果顯示，治療后治療組DS14評分低于對照組，提示枳殼煮散對于調節慢性冠脈綜合征病人合并的情志疾病具有明顯效果，與枳殼、川芎、細辛等對冠狀動脈內平滑肌大電導鈣激活鉀通道具有促興奮作用，擴張冠狀動脈、改善心肌超微結構病變、鎮靜鎮痛等作用相關[23-25]。研究表明，枳殼煮散可以降低心肌耗氧量，降低血小板活性，調節交感腎上腺系統，從而起到鎮靜的作用，在治療慢性冠脈綜合征原發癥狀的基礎上，做到身心共治，雙心調節，改善病人的預后情況。

綜上所述，對慢性冠脈綜合征合并D型人格病人進行辨證施治，在西醫常規治療的基礎上聯合枳殼煮散治療，可提高中醫證候療效，改善病人的臨床癥狀、情緒狀況，達到對心臟與心理的雙重治療。