生脈散加減治療慢性心力衰竭急性加重的療效及對血清GDF-15、可溶性ST2水平的影響

韓 毅，劉 涌，賈月霞，臧紅敏

慢性心力衰竭急性加重是內科常見的一種急危重癥，是老年人中的常見病和多發病，具有較高的發病率和死亡率[1]。當人體存在心肌功能疾病、血流動力超負荷和炎癥時，會導致人體的心肌結構發生變化，對心功能造成一定的影響，進而發生慢性心力衰竭，若不及時治療會發展為慢性心力衰竭急性加重，對病人危害較大，甚至導致死亡，其臨床表現為乏力、胸悶、呼吸困難、心率加快、肺部啰音、胸腔積液[2-3]。生脈散出自《丹溪心法》主要組成為人參、麥門冬、五味子、五靈脂、丹參、玄胡，功效為益氣生津、斂陰止汗[4]。生長分化因子-15(GDF-15)是反映病人心血管功能和疾病的一個標志物，與慢性心力衰竭急性加重的發生密切相關，當心力衰竭發生時，心室的容量和壓力負荷也會隨著增加，進而在慢性心力衰竭急性加重病人中呈現出較高的水平[5]。可溶性生長刺激表達基因2蛋白(sST2)通過激活心肌成纖維細胞的生成而參與心肌細胞的重塑，與慢性心力衰竭急性加重病人的預后密切相關[6]。本研究分析生脈散加減對慢性心力衰竭急性加重病人GDF-15、sST2水平的影響，為該中藥在慢性心力衰竭急性加重的臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年4月—2020年5月在石家莊市中醫院就診的慢性心力衰竭急性加重病人250例，按照抽簽法分為西醫治療組和生脈散加減治療組，每組125例。西醫治療組，男64例，女61例；年齡(66.84±11.06)歲；病程(2.11±1.69)年。生脈散加減治療組，男65例，女60例；年齡(66.88±11.01)歲；病程(2.15±1.60)年。兩組病人性別、年齡、病程比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究經醫院倫理委員會批準，病人及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 診斷標準 符合氣陰兩虛的診斷標準，主證：心悸、乏力、盜汗、胸悶、氣短；次證：頭暈，心煩、面色發紅，舌苔少；脈象：脈細懸數。符合2個以上的主證，或1個主證、2個次證即可診斷[7]。

1.3 納入與排除標準 納入標準：符合《實用內科學》中關于慢性心力衰竭急性加重的診斷標準[8]；心功能Ⅲ級或Ⅳ級；臨床表現為呼吸困難、肺部啰音加重、胸部X線提示肺淤血或肺水腫、心率>100次/min者。排除標準：1個月以內的慢性心力衰竭病人；伴有嚴重感染、嚴重肝腎功能不全的病人；惡性腫瘤；精神異常；伴有重度瓣膜肥厚、心肌炎、急性心肌梗死和心源性休克；自身免疫性疾病。

1.4 治療方法 兩組病人均給予常規治療：限制鈉鹽的攝入，服用硝酸異山梨酯片(太原市振興制藥有限責任公司生產，國藥準字：H14021755)10 mg，每天2次。西醫治療組服用貝那普利片(北京諾華制藥有限公司生產，國藥準字：H20000292)20 mg，每天1次，連續治療5周。生脈散加減治療組采用生脈散加減進行治療，組方：人參9 g，麥門冬9 g，五味子6 g，五靈脂10 g，丹參20 g，玄胡15 g，陰虛有熱病人，去人參加西洋參9 g，病情急重者全方用量加重，開水沖泡，每天2劑，每劑100 mL，連續治療5周。

1.5 觀察指標

1.5.1 GDF-15、sST2水平檢測 空腹狀態下抽取靜脈血3 mL，以5 cm的離心半徑，3 000 r/min的轉速離心，-80 ℃的溫度進行保存，10 min后對其進行檢測。采用酶聯免疫吸附法檢測GDF-15、sST2水平，先用包被緩沖液將GDF-15、sST2稀釋至最合適的濃度，在37 ℃下儲存4 h，用洗滌液洗滌3次，每次4 min，加入含有抗原的標本，在特異抗體和抗原結合下形成抗體復合物，再次洗滌后，固相載體上只剩下特定抗體，加入酶標記特異性抗體與復合物中的抗體結合，使抗體被酶標記，洗滌后，載體上的酶量表示特定抗體的量，添加底物來顯現顏色，通過顏色深度來分析GDF-15、sST2水平。

1.5.2 心功能水平檢測 采用心臟彩色多普勒超聲儀(廣州索諾星信息科技有限公司)檢測左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)、心排血量(cardiac output，CO)、心臟指數(cardiac index，CI)、每搏量(stroke volume，SV)水平。

1.5.3 不良反應統計 觀察兩組病人的用藥情況并統計不良反應。

1.5.4 內皮素(endothelin，ET)、醛固酮(aldosterone，ALD)、腎素活性(plasma renin activity，PRA)、血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)水平檢測 采用化學發光法檢測ET、ALD、PRA、AngⅡ水平，先清洗轉印膜，將轉印膜剝離之后做好標記，在37 ℃下用TBS-T漂洗3次，再配置乳白色的封閉液，將漂洗過的轉印膜放入封閉液中，在37 ℃下封閉40 min，將10×的抗體稀釋液用雙蒸水稀釋成1×的抗體稀釋液，然后用一抗的濃度來稀釋一抗，將雜交膜放入雜交袋中，加入一抗工作液，封口，在37 ℃下孵育3 h，用TBS-T漂洗3次，然后用1×的抗體稀釋液稀釋二抗，最后根據用量取出ECL發光液A、B等量混勻，顯色5 min左右，用紙吸去顯色液，平鋪一張透明的白紙，做好標記，顯色2 min，觀察顯色情況，根據條帶的強弱以及感光時間的長短，來鑒定ET、ALD、PRA、AngⅡ水平。

1.5.5 療效評定標準 根據病人心功能的嚴重情況，可以將臨床療效分為臨床控制、顯效、有效和無效。臨床控制：病人治療后臨床癥狀均消失；顯效：惡心、頭痛、胸悶等癥狀消失；有效：惡心、頭痛、胸悶等癥狀減輕；無效：惡心、頭痛、胸悶等癥狀減輕與治療前相比沒有明顯的變化；惡化：惡心、頭痛、胸悶等癥狀與治療前相比更加嚴重。

2 結 果

2.1 兩組血清GDF-15、sST2水平比較 治療后，兩組GDF-15、sST2水平均低于治療前，且生脈散加減治療組GDF-15、sST2水平低于西醫治療組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組血清GDF-15、可溶性ST2水平比較 (±s)

2.2 兩組心功能水平比較 治療后，兩組LVEF、CO、CI、SV水平均高于治療前，且治療后生脈散加減治療組LVEF、CO、CI、SV水平高于西醫治療組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組心功能水平比較 (±s)

2.3 兩組ET、ALD、PRA、AngⅡ水平比較 治療后，兩組ET、ALD、PRA、AngⅡ水平均均較治療前降低，且治療后生脈散加減治療組ET、ALD、PRA、AngⅡ水平低于西醫治療組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組ET、ALD、PRA、AngⅡ水平比較(±s)

2.4 兩組臨床療效比較 生脈散加減治療組臨床總有效率高于西醫治療組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.5 兩組不良反應發生情況比較 生脈散加減治療組不良反應總發生率低于西醫治療組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組病人用藥不良反應發生情況比較 單位：例(%)

3 討 論

慢性心力衰竭急性加重病人的心肌收縮能力會下降，進而導致心臟的排血量不能滿足病人機體代謝所需，而器官和組織就無法得到所需要的血液灌注，進而對人體造成傷害[9-10]。慢性心力衰竭急性加重發生的機制是心肌重構，臨床表現為心室形狀的改變，心肌重構會加快心肌的損傷，使病人心功能受到損傷，增強病人心肌代謝的能力，提高其心肌收縮功能和舒張功能是緩解慢性心力衰竭的主要方法[11]。中醫認為慢性心力衰竭急性加重是由陰陽失調、氣陰兩虛、心氣虧虛和血行瘀滯所引起的，需要益氣養陰、健脾益氣、活血化瘀和溫陽利水來達到治療效果[12]。生脈散的主要成分是人參、麥門冬、五味子。方中人參補肺氣、生津液，為君藥；麥門冬養陰清肺而生津；為臣藥；五味子斂肺止咳、止汗，為佐藥。三藥合用，共奏養氣生津、斂陰止汗之功[13]。生脈散加減方中加入五靈脂、丹參、玄胡；五靈脂可活血止痛、化瘀止血；丹參可除煩安神；玄胡可利氣止痛[14]。GDF-15能促進心肌成纖維細胞的生長和膠原蛋白的沉積，通過抑制巨噬細胞活化和白細胞浸潤來抑制炎癥反應的發生，進而抑制慢性心力衰竭急性加重的形成。GDF-15在慢性心力衰竭急性加重中的作用機制比較復雜，但GDF-15與慢性心力衰竭急性加重的病情嚴重程度呈正相關，GDF-15的水平越高，病人的病情越嚴重[15]。sST2作為白介素-1(IL-1)受體家族的成員之一，是由單核細胞分泌的一種心肌蛋白，在慢性心力衰竭急性加重中通過拮抗炎性細胞來達到保護心臟的目的[16]。本研究表明，生脈散加減可有效降低GDF-15、sST2水平，抑制炎癥反應，有效緩解病情的發展。

LVEF與心肌的收縮能力有關，是心室舒張末期脈搏的量和體積比的百分比。CO是指每分鐘心室射出的血液的總量，左、右心室的CO是相等的，其與全身組織細胞的新陳代謝率相適應。CI是每平方米體表面積的心排血量，是不同個體心功能比較的最佳指標[17]。SV指一次心搏，一側心室射出的血量，心肌的收縮力越強，搏出量越多，在慢性心力衰竭急性加重病人中其水平較低[18]。本研究結果顯示，生脈散加減可改善病人LVEF、CO、CI、SV水平，增強病人的心功能。

ET主要存在于血管內皮、各種組織和細胞中，對維持血管張力和心血管系統的穩態起著非常重要的作用，是調節心血管功能的重要指標，還具有強大的正性肌力的作用，是目前最有效的縮血管的物質，在慢性心力衰竭急性加重病人中的水平較低[19]。ALD是腎上腺皮質球狀帶合成的一種固醇類激素，可以調節水鹽代謝和血壓激素，影響電解質和水的排泄，在維持機體內環境的穩定方面起著非常重要的作用，可作為慢性心力衰竭和內分泌疾病的診斷指標[20]。PRA是由腎小球細胞產生的一種水解蛋白酶，可作用于血管緊張素原，使其轉變為血管緊張素，在慢性心力衰竭急性加重病人中呈現較低水平。AngⅡ是腎素-血管緊張素系統重要的組成部分，它可以引起血管的收縮，促進腎上腺皮質釋放醛固酮[21]。本研究結果顯示，生脈散加減可改善ET、ALD、PRA、AngⅡ水平，有效調節慢性心力衰竭急性加重病人的神經激素系統。本研究結果顯示，生脈散加減的臨床療效較高，且未明顯增加病人惡心、頭痛、胸悶等不良反應的發生，臨床應用較為安全。

綜上所述，生脈散加減可有效控制慢性心力衰竭急性加重病人病情的進一步發展，改善GDF-15、sST2的水平，增強病人的心功能，有效抑制病人體內炎癥反應，改善病人神經系統功能，且臨床應用較為安全。