帕金森病病人焦慮程度與血清同型半胱氨酸水平的相關性分析

趙 艷，唐明山

焦慮是帕金森病(Parkinson′s disease，PD)病人最常見的精神障礙之一，與長期運動障礙，左旋多巴藥物治療時間長、劑量高，認知衰退，睡眠障礙等有關[1]。目前，關于帕金森病合并焦慮的潛在病理生理學機制尚不明確，國外有研究顯示，同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)通過氧化應激、神經興奮性毒性等導致認知損害、焦慮抑郁等[2]。Hcy是由S-腺苷蛋氨酸去甲基產生的重要中間代謝產物，在神經退行性疾病、認知障礙、精神障礙等疾病的發生、發展過程中發揮著重要作用[3]。目前，關于帕金森病病人焦慮程度與血清Hcy水平相關性的研究較少。本研究通過檢測帕金森病病人血清Hcy水平，分析其與帕金森病病人焦慮程度的相關性，為深入闡述帕金森病病人焦慮的發生機制、尋找新的治療靶點提供循證醫學支持。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2018年7月—2019年4月在重慶市巴南區人民醫院門診或住院的帕金森病病人116例，其中男60例，女56例；年齡47～82(65.20±8.65)歲。根據是否合并焦慮分為合并焦慮組(63例)和未合并焦慮組(53例)。本研究已通過醫院倫理委員會審批。所有病人均簽署知情同意書并配合研究。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 符合英國帕金森病協會腦庫臨床診斷標準：①緩慢起病；②具有以下3項癥狀中的至少2項：靜止性震顫、肌強直和運動遲緩；③左旋多巴治療試驗反應陽性[4]。

1.2.2 排除標準 ①藥物性、血管性、外傷后等各種原因所致的帕金森綜合征；②進行性核上性眼肌麻痹、橄欖-腦橋-小腦萎縮、黑質-紋狀體變性等帕金森疊加綜合征；③合并炎癥、腫瘤、自身免疫性疾病、肝腎功能障礙性疾病、血液系統疾病、遺傳性疾病者；④長期服用葉酸、卡馬西平、B族維生素等對Hcy檢測造成影響的藥物；⑤近3個月有使用抗焦慮或抗抑郁藥物、糖皮質激素、抗過敏藥物、免疫抑制劑等藥物史者。

1.3 研究方法

1.3.1 研究工具

1.3.1.1 Zung焦慮自評量表(Self-Rating Anxiety Scale，SAS) 每個量表各含20個項目，每個項目采用4級評分：“1”表示沒有或很少時間有，“2”表示有時有，“3”表示大部分時間有，“4”表示絕大部分或全部時間都有[5]。評定結果均需換算成標準總分，計算公式：標準總分=各條目累積分×1.25，SAS標準總分≥50分評定為焦慮，其中50～69分為輕度焦慮，70～79分為中度焦慮，80～100分為重度焦慮。通過SAS量表篩查計算標準總分判定焦慮嚴重程度。

1.3.1.2 帕金森病的改良Hoehn-Yahr(H-Y)分期 分期標準：0期為無癥狀；1期為單側疾病；1.5期為單側加軀干受累；2期為雙側疾病，無平衡障礙；2.5期為輕度雙側疾病，后拉試驗可恢復；3期為輕、中度雙側疾病，某種姿勢不穩，獨立生活；4期為嚴重致殘，仍可獨立行走或站立；5期為無幫助時只能坐輪椅或臥床[6]。對所有入選病例按照改良H-Y分期標準進行嚴重程度判定，級別越高代表疾病程度越嚴重。H-Y 1期或2期為早期，H-Y 2.5期或3期為中期，H-Y 4期或5期為晚期。

1.3.1.3 帕金森病統一評分量表(Unified Parkinson′s Disease Rating Scale，UPDRS)中運動功能分量表(UPDRS-Ⅲ) 共14個項目，每個項目采用0～4共5級評分，總分0～56分[7]。對所有入選病例應用UPDRS-Ⅲ計算運動功能的總分，分值越高代表運動障礙越嚴重。

1.3.2 標本采集與檢測 所有入組病人于早晨空腹抽取肘靜脈血4 mL，置于生化管中，收集血清，置于-80 ℃保存待測。使用日立7600 全自動生化分析儀和配套原裝試劑盒檢測血清Hcy，Hcy正常參考值范圍為5～15 μmol/L。

2 結 果

2.1 兩組一般資料比較 116例帕金森病病人中63例病人表現出典型的焦慮情緒，包括33例輕中度焦慮和30例重度焦慮。合并焦慮組和未合并焦慮組年齡、性別、體質指數(BMI)、吸煙史、飲酒史、左旋多巴胺日均用量資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；合并焦慮組病人病程、SAS評分、UPDRS-Ⅲ評分和H-Y4期或5期病人比例均高于未合并焦慮組，而發病年齡、受教育年限均低于未合并焦慮組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 血清Hcy水平比較 未合并焦慮組和合并焦慮組病人血清Hcy水平分別為(10.49±5.68)μmol/L、(17.50±8.38)μmol/L，兩組比較差異有統計學意義(t=-5.171，P<0.05)。

2.3 帕金森病病人血清Hcy水平與SAS評分、UPDRS-Ⅲ評分的相關性 經Spearman 秩相關性分析，帕金森病病人血清Hcy水平與SAS評分、UPDRS-Ⅲ評分呈正相關(r=0.664，P<0.001；r=0.546，P<0.001)。詳見圖1。

圖1 帕金森病病人血清Hcy水平與SAS評分、UPDRS-Ⅲ評分的相關性

2.4 帕金森病病人合并焦慮的多因素Logistic回歸分析 以帕金森病病人合并焦慮狀態作為因變量，將性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史、左旋多巴胺日均用量、病程、發病年齡、受教育年限、SAS評分、UPDRS-Ⅲ評分、Hoehn-Yabr分期變量納入回歸方程進行多因素Logistic回歸分析(α入=0.05)，結果顯示：病程[OR=1.158，95%CI(1.026，1.308)]、UPDRS-Ⅲ評分[OR=1.738，95%CI(1.236，2.445)]、血清Hcy水平[OR=6.508，95%CI(4.074，10.396)]為帕金森病病人合并焦慮的危險因素；受教育年限[OR=0.590，95%CI(0.472，0.737)]為帕金森病病人合并焦慮的影響因素。詳見表2。

表2 帕金森病病人合并焦慮影響因素的多因素Logistic回歸分析

2.5 血清Hcy水平對帕金森病合并焦慮或重度焦慮的診斷價值 經ROC曲線分析，血清Hcy診斷帕金森病病人合并焦慮的敏感度、特異度和曲線下面積(AUC)分別為74.60%、54.70%、0.748，截斷值為11.730 μmol/L；血清Hcy診斷重度焦慮的敏感度、特異度和曲線下面積分別為83.30%、84.90%、0.903，截斷值為16.605 μmol/L。詳見表3和圖2。

表3 血清Hcy診斷帕金森病病人合并焦慮或重度焦慮的臨床價值

圖2 血清Hcy診斷帕金森病病人發生焦慮狀態或重度焦慮狀態的ROC曲線

3 討 論

帕金森病是老年人群中發病率較高的中樞神經系統退行性疾病，多伴有認知功能和運動功能障礙，嚴重妨礙了病人正常學習、社交、生活自理等，給病人及其家庭帶來了巨大的經濟壓力，并容易引發焦慮、抑郁等精神負擔[8]。李銳等[9]曾針對鄭州大學第一附屬醫院收治的帕金森病病人焦慮狀態進行調查，結果顯示，發病率約為33.3%，其危險因素包括高齡、茶葉或咖啡飲用習慣、無運動習慣、病史長、有毒有害物質定期暴露、病情進展等。覃冰雁等[10]曾對深圳地區帕金森病病人進行抑郁和焦慮狀態分析，結果顯示，合并抑郁或焦慮的發病率約為41.62%和43.35%。由于本研究的目的是探討Hcy在帕金森病伴發焦慮中的作用，并非調查該地區帕金森病合并焦慮的流行病學數據，故而需排除部分影響Hcy波動的因素，所以在本研究中有63例病人表現出焦慮癥狀，發病率約為54.31%，略高于國內的某些研究數據。

焦慮是帕金森病病人常見的非運動癥狀之一，其發病機制不明，因此，尚無標準的診斷或防治手段，目前只能通過針對相關危險因素加強健康教育和心理干預[11]。SAS評分量表、貝克焦慮量表(Beck Anxiety Inventory，BAI)、漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)等是臨床常用的用于評估焦慮狀態的診斷指標，葉瑞繁等[12]曾通過多中心、橫斷面設計對廣州15家綜合醫院的焦慮病人進行抽樣調查，證實SAS量表較BAI量表和HAMA量表信度和效度更高，故而在本研究中采用SAS評分≥50分作為焦慮癥狀的診斷標準。本研究通過對帕金森病合并焦慮或未合并焦慮病人的一般臨床資料進行比較發現，合并焦慮組病人病程、SAS評分、UPDRS-Ⅲ評分、H-Y4期+5期病人比例以及血清Hcy水平均高于未合并焦慮組，而發病年齡、受教育年限均低于未合并焦慮組。隨著SAS評分和UPDRS-Ⅲ評分增加，血清Hcy水平也相應增高，說明血清Hcy水平與焦慮程度相關。而且通過多因素Logistic回歸分析顯示，血清Hcy水平升高是帕金森病病人合并焦慮的重要危險因素。Hcy是一種含硫氨基酸，主要通過攝入體內的蛋氨酸進行脫甲基而形成，體內脫甲基酶代謝異常，可導致蛋氨酸代謝過程中的脫甲基發生障礙，從而引起血清Hcy水平升高[13]。血清Hcy水平升高，可能通過以下機制影響帕金森病病人的焦慮情緒：①血清Hcy激活細胞膜離子通道受體，引起鈣離子內流，促進神經元細胞內氧化應激反應，氧化應激增強進一步引起黑質紋狀體內多巴胺神經元細胞膜的脂質過氧化，加重前述中樞神經系統內黑質致密帶、藍斑、中縫核及中腦-皮質-邊緣葉等多巴胺(dopamine，DA)路徑神經元細胞變性、凋亡，導致與焦慮等情感障礙密切相關的眾多因子，如去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、DA含量下降，從而加重病人的焦慮癥狀；②血清Hcy水平升高，提示體內甲基S-腺苷甲硫氨酸的生成減少，甲基代謝無法正常進行，去甲腎上腺素無法轉化為腎上腺素，反饋性導致DA、NE含量降低；③Hcy水平升高導致四氫生物蝶呤合成過程障礙，而后者是酪氨酸和色氨酸羥化酶的重要輔酶，進一步影響DA和5-HT的合成[14-15]。因此，帕金森病病人產生焦慮情緒除了與社會心理因素有關外，內源性的生物因素也發揮著重要作用。

綜上所述，血清Hcy水平升高是帕金森病病人伴發焦慮情緒的獨立危險因素，并且與焦慮狀態的嚴重程度呈正相關，臨床上對于帕金森病病人應密切監視血清Hcy水平的變化，積極降低血清Hcy水平，以預防或緩解帕金森病病人焦慮癥狀的發生和進展。