癥狀性顱內動脈狹窄與中醫體質、ASL腦灌注的關系

霍 磊，傅凱麗，王澤穎

腦卒中因其具有發病率高、致殘率高、死亡率高[1]等特點，已成為嚴重危害人類健康的一大疾病。70%的腦卒中為缺血性腦卒中[2]，研究發現，顱內動脈粥樣硬化性狹窄(intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS)是導致缺血性腦卒中重要原因之一，不同人種之間差異明顯，亞裔人群中顱內動脈粥樣硬化性卒中病人占30%～50%[3-4]。2014年中國癥狀性顱內大動脈狹窄與閉塞研究(Chinese Intracranial Atherosclerosis，CICAS)結果顯示，我國缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack，TIA)病人中顱內動脈粥樣硬化發生率為46.6%[5]。因此，探尋顱內動脈狹窄病人發生腦卒中的病因和控制可干預危險因素，預防或降低腦卒中發生風險，顯得極為重要。中醫體質是指人體生命過程中，在先天稟賦和后天獲得的基礎上所形成的形態結構、生理功能和心理狀態方面綜合的、相對穩定的固有特質，是人類在生長、發育過程中所形成的與自然、社會環境相適應的個性特征[6]。由于體質可分、體病相關和體質可調，所以臨床上可以判定病人體質狀況，并通過調理體質達到防病治病的目的。因此，探究中醫體質與癥狀性顱內動脈狹窄的關系具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2019年9月—2021年3月濰坊市中醫院醫院腦病科住院、門診就診的病人，采用病例對照研究方法，癥狀性顱內動脈狹窄病人204例為病例組，無癥狀性顱內動脈狹窄病人202例為對照組。

1.2 診斷標準

1.2.1 顱內動脈狹窄定義 顱內動脈狹窄是指顱內動脈C6～C7段、大腦中動脈、大腦前動脈、大腦后動脈、椎動脈V4段、基底動脈[7]出現一處或多處狹窄率為50%～99%的病變。

1.2.2 癥狀性顱內動脈狹窄定義 是指近3個月或6個月內發生的缺血性腦卒中和(或)TIA，伴有顱內動脈狹窄(狹窄率50%～99%)，病灶位于責任動脈供血區內或TIA發作癥狀與責任動脈供血區內腦組織神經功能相匹配。本研究由兩名腦病科主治醫師以上職稱研究者聯合判定，若存在異議，與1名主任醫師討論后判定。

1.3 納入與排除標準

1.3.1 病例組納入標準 ①符合上述癥狀性顱內動脈狹窄定義的病人；②發病1個月以內；③年齡45～85歲；④能配合完成磁共振成像(MRI)檢查及各項評分；⑤體質類型判定為平和質或某一偏頗體質的病人；⑥生命體征穩定，經病人及家屬知情同意，簽署知情同意書；⑦發病前1年內體質無明顯變化的病人。

1.3.2 對照組納入標準 ①符合上述顱內動脈狹窄的標準但無腦梗死、TIA病史者；②能配合完成MRI檢查及各項評分；③體質型判定為平和質或某一偏頗體質的病人。

1.3.3 排除標準 大面積梗死需手術病人，或入院即腦疝形成者；既往有腦卒中病史并留有嚴重后遺癥者；嚴重精神癥狀、重度認知障礙、癡呆、失語者；合并嚴重感染或有肝、腎、造血系統、內分泌系統等嚴重疾病及有嚴重骨質疏松或影響功能恢復的骨關節病者；考慮心源性栓塞；同側頸內動脈、椎動脈狹窄(狹窄率>50%)；無動脈粥樣硬化血管病變者；有非粥樣硬化性血管病變者，如肌纖維發育不良、動脈炎、煙霧病等；有心源性栓塞風險的病人，如心房顫動、深靜脈血栓等；MRI圖像質量較差者或檢查序列不完整者；目前正參加其他藥物研究治療者；體質類型為“傾向是”和“否”的病人；入組前1年內中出現明顯的影響體質的外傷或疾病如嚴重外傷、心肌梗死等疾病，接受可能引起體質變化的治療，如腫瘤放化療或激素治療或重大手術等，經歷明顯可能引起體質變化的生活習慣、環境因素變化。

1.4 調查內容 本次研究的調查問卷共包含5個方面的內容：病人的一般資料[包括性別、年齡、體質指數(BMI)、中心性肥胖]、中醫體質、不良生活方式、西醫傳統危險因素、影像學資料等。

1.4.1 傳統危險因素 根據2005年《中國腦血管病防治指南》[8]和專門針對卒中危險因素的INTERSTROKE研究[9]及針對中國人顱內動脈粥樣硬化的CICAS研究[5]，確定本次研究的危險因素。①高血壓病：既往有高血壓病史，或入組前接受降壓藥治療；②糖尿病：既往糖尿病病史，或入院前接受糖尿病藥物治療，或入組時糖化血紅蛋白≥7%；③高脂血癥：既往高脂血癥病史，或入組前接受降脂治療，或入組時低密度脂蛋白膽固醇>2.6 mmol/L；④高同型半胱氨酸血癥：既往高同型半胱氨酸血癥病史或入組時空腹狀態下血漿同型半胱氨酸(Hcy)>15.0 μmol/L[10]；⑤吸煙：曾經或者目前連續或累積吸煙6個月以上(包括6個月)；⑥酗酒：指過去1年內日均酒精攝入量超過推薦量(男性>25 g，女性>15 g)[5]。

1.4.2 中醫體質分類 依據2009年中華中醫藥學會頒布的《中醫體質分類與判定(ZYYXH/T157-2009)》[11]標準，將中醫體質分為9型：平和質、氣虛質、陽虛質、陰虛質、痰濕質、濕熱質、血瘀質、氣郁質和特稟質。偏頗體質采用最高分法[12-13]判定，轉化分≥40分并且某單一體質得分最高者判定為該體質。當出現兩個或以上相等的最高分時，由專業中醫師人工判定其主要體質類型。采用研究者逐條詢問研究對象代填的方式進行，研究者對研究對象強調是根據近1年來 (而不是現在或近期) 的體驗和感受來填寫。

1.4.3 影像學檢查

1.4.3.1 參數設置 所有病人均在GEDiscovery750W3.0-T磁共振掃描儀上進行，包括三維時間飛躍磁共振血管成像(MRA)、動脈自旋標記技術(arterial spin labeling，ASL)、T2/T1WI、液體衰減反轉恢復序列和擴散加權成像。軸位三維時間飛躍MRA，掃描參數：重復時間20 ms，回波時間3.9 ms，翻轉角20°，層厚0.70 mm。ASL具體掃描參數：重復時間4 580 ms，回波時間9.8 ms，標記后延遲時間1 525 ms，層厚4.0 mm，激勵次數4次。應用磁共振ADW4.6工作站Functool 軟件對ASL原始圖像進行處理后得到腦血流量灌注圖。

1.4.3.2 顱內動脈狹窄程度判斷 根據使用WASID研究[14]中的方法計算MRA上的顱內大動脈狹窄程度。所有MRI/MRA圖像由2名有經驗的影像醫生采用雙盲法進行。若存在狹窄程度>10%的分歧時請第3名有經驗的影像醫生一起討論，最終得出統一結論。主要評估的動脈段包括：雙側頸內動脈、大腦前動脈A1/A2、大腦中動脈M1/M2、大腦后動脈P1/P2和基底動脈。對于頸內動脈，當狹窄病變位于眼動脈遠端時，定義為顱內位置。根據狹窄程度，狹窄率50%～69%為中度狹窄組，70%～99%為重度狹窄組。根據頸部血管彩超判斷是否存在頸內動脈、椎動脈顱外段狹窄[15]。

1.4.3.3 腦灌注判定 ASL圖像中取灌注圖像中根據中重度狹窄動脈的供血區為手工勾畫感興趣區，以大腦中線結構為中軸線，用鏡像的方法分別測量狹窄側和對側相應區域的腦血流量(cerebral blood flow，CBF)，計算相對腦血流量(rCBF)=缺血區域CBF/對側鏡像區域CBF，灌注正常定義為rCBF在0.9～1.1，低灌注定義為rCBF<0.9，非低灌注定義為rCBF≥0.9。由兩名有經驗的影像醫生進行多次測量取平均值。若存在分歧時引入一名影像學專業主任醫師討論后判定。

1.5 預調查 調查癥狀性顱內動脈狹窄45例，氣虛質病人13例，占28.89%；調查無癥狀性顱內動脈狹窄病人50例，氣虛質病人7例，占14.00%。

1.6 樣本含量的估計 本研究為成組設計的病例對照研究。病例組為癥狀性顱內動脈狹窄病人，對照組為癥狀性顱內動脈狹窄病人，中醫體質為主要觀察的暴露因素。經過前期預實驗研究發現，氣虛質為主要的暴露因素，氣虛質在病例組的暴露率為29%，對照組為14%，設α=0.05，β=0.10。利用PASS11軟件計算得到病例組和對照組的樣本量N1=N2=164例。假定研究對象的無應答率為10%，則需樣本量N1=N2=164÷0.9=183例。假定問卷合格率為90%，則共需樣本量為N1=N2=183÷0.9=204例。病例組、對照組均需樣本量為204例。

1.7 質量控制 ①研究者培訓：向研究者培訓病例報告表的填寫規范，中醫體質量表的評寫規范，重點要求研究者填表時需要向受試者反復強調是根據近1年來(而不是現在或近期)的體驗和感受來填寫。②研究者按病例報告表填寫要求，如實、詳細、認真記錄表中各項內容，原始數據不得隨意涂改，以確保真實可靠。③在判斷是否為癥狀性顱內動脈狹窄時，由兩名腦病科主治醫師以上職稱研究者的聯合判定，若存在異議，引入一名腦病科主任醫師討論后判定。④在影像學調查中，顱內動脈的狹窄程度、ASL是否低灌注的判定，均由兩名有經驗的影像醫生進行多次測量取平均值，若存在分歧時引入一名影像學專業主任醫師討論后判定。⑤在各方案的實施中保證病人的依從性。⑥研究負責人嚴格掌握質量控制標準，定期進行檢查，抽樣核對原始資料與錄入數據的一致性。

2 結 果

2.1 完成問卷調查情況 本次共納入病例421例(病例組211例，對照組210例)，回收量表417 份(病例組208份，對照組209份)，回收率為99%。病例組剔除4例資料不全者，對照組剔除7例資料不全者，共收集有效調查表406份(病例組204份，對照組202份)，有效率為97.4%。

2.2 癥狀性顱內動脈狹窄危險因素的單因素分析 單因素分析結果顯示，兩組高同型半胱氨酸血癥、吸煙、中醫體質、ASL腦低灌注比較差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 癥狀性顱內動脈狹窄的危險因素單因素分析

2.3 癥狀性顱內動脈狹窄的多因素Logistic回歸分析 將是否癥狀性顱內動脈狹窄作為因變量，以上單因素分析P<0.1的變量(高同型半胱氨酸血癥、吸煙、中醫體質、ASL低灌注)納入作為自變量，因中醫體質為多分類變量，將平和質設為啞變量，因氣郁質、特稟質病例數較少，不納入回歸分析。賦值詳見表2。將以上因變量、自變量引入Binary Logistic回歸模型，采用基于前進法進行多因素二項分類非條件Logistic回歸分析。結果顯示，中醫體質(P=0.001)、ASL低灌注[OR=2.680，95%CI(1.683，4.267)，P<0.001]是癥狀性顱內動脈狹窄的危險因素，其中氣虛質病人出現缺血性腦卒中的危險度是平和質的3.183倍[OR=3.183，95%CI(1.529，6.626)，P=0.002]；痰濕質病人出現缺血性腦卒中的危險度是平和質的3.709倍[OR=3.709，95%CI(1.866，7.373)，P<0.001]；ASL低灌注顱內動脈狹窄病人出現缺血性腦卒中的危險度是非低灌注病人的2.680倍[OR=2.680，95%CI(1.683，4.267)，P<0.001]。詳見表3。

表2 多因素Logistic回歸分析變量賦值

表3 癥狀性顱內動脈狹窄影響因素的Logistic回歸分析

3 討 論

癥狀性顱內動脈狹窄屬于中醫學“中風病”范疇。中風病是以猝然昏仆、半身不遂、語言不利、口眼歪斜甚則不省人事或不經昏仆而僅以喎僻不遂為主癥的一類疾病[16]。病因主要是風、火、痰、虛、瘀。現代研究發現，病機包括氣機失調、外風致中、火熱熾盛、氣虛血瘀、毒損腦絡、痰瘀互阻、痰熱腑實、瘀血阻滯、肝腎陰虛等方面[17]。

本研究發現，204例癥狀性顱內動脈狹窄病人的中醫體質分布例數為氣虛質>痰濕質>血瘀質>陰虛質>平和質，其余體質較少；202例無癥狀性顱內動脈狹窄病人的中醫體質分布例數為平和質>痰濕質>氣虛質>陰虛質>血瘀質，其余體質較少。Logistic回歸分析發現，中醫體質是顱內動脈狹窄病人出現癥狀性顱內動脈狹窄的獨立危險因素，其中氣虛質、痰濕質病人出現癥狀性顱內動脈狹窄的概率分別是平和質病人的3.183倍、3.709倍。

氣虛質是由于元氣不足所致的以氣息低弱、臟腑功能狀態低下為主要特征的一種體質狀態，具有語聲低怯、氣短懶言、肢體容易疲乏、精神不振、易出汗等特點[1]。關于氣虛質與中風病的關系，早在《內經》中就有論述，《靈樞·刺節真邪》：“虛邪偏客于身半，其入深，內居營衛，營衛稍衰則真氣去，邪氣獨留，發為偏枯”。《諸病源候論·風病諸候》又稱：“偏風者，風邪偏客于身一邊也。人體有偏虛者，風邪乘虛而傷之，故為偏風也”。《醫林改錯》云：“半身不遂，虧損元氣，是其本源”，說明氣虛為中風病理基礎。顱內動脈狹窄病人，本脈道狹窄，血行不暢，又“氣為血之帥”氣虛則無力鼓動血行，血脈瘀滯，經絡不通，則出現半身不遂等癥。故氣虛證病人容易出現中風。

痰濕質與中風病的關系，在《內經》中已有論述，原文記載：“……仆擊，偏枯……肥貴人膏粱之疾也”，其中肥貴人即描述痰濕體質之人。《丹溪心法·論中風》：“東南之人，多是濕土生痰，痰生熱，熱生風也”，也指出東南之人痰濕體質容易發生中風。現代研究表明，痰濕質與頸動脈斑塊形成有相關性[18-19]，痰濕質病人容易出現不穩定斑塊[20]。本研究發現痰濕質顱內動脈狹窄病人更容易出現中風，說明痰濕質顱內動脈狹窄病人容易出現中風。

ASL與DSC MR腦灌注成像技術相比一致性較好[22]。王瑩瑩等[23]也證實了ASL評估急性期腦梗死病人側支循環與數字減影血管造影(DSA)較好的一致性。因此，應用ASL評估腦灌注無創、安全、可靠。顱內動脈狹窄病人低灌注是導致缺血性腦卒中的重要原因。本研究發現，ASL提示低灌注是顱內動脈狹窄病人出現缺血性腦卒中或TIA的獨立危險因素，因此，改善顱內動脈狹窄病人腦灌注是預防腦卒中的重要手段。

綜上所述，中醫體質與癥狀性顱內動脈狹窄的發生有關，即“體病相關”，根據“體質可調”理論，顱內動脈狹窄病人需要積極調理體質，氣虛質、痰濕質病人可通過糾正其偏頗體質達到預防中風的目的。