糖尿病性冠狀動脈微血管病變致心肌梗死1例

李艷杰，褚瑜光，倪 青

糖尿病正成為全球性的慢性流行性疾病，而具有高致死率、高致殘率的微血管病變作為糖尿病最常見的合并癥之一，使病人年直接醫(yī)療費用增加了3.8倍[1]，因此，降低微血管并發(fā)癥發(fā)生率對生活質(zhì)量、預(yù)期壽命的不良影響成為糖尿病管理的重點目標，也是減輕社會經(jīng)濟負擔的必然需求。調(diào)查發(fā)現(xiàn)心血管系統(tǒng)疾病占2型糖尿病病人總死亡率的70%～80%[2]，與糖尿病相關(guān)的冠狀動脈微血管功能障礙是其關(guān)鍵的病理機制，即高血糖、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、炎性因子等因素導致冠狀動脈微血管受損，引起心臟相應(yīng)局部血氧供需失衡，甚至可導致心肌損傷甚至壞死。此時冠狀動脈造影可不伴有大血管的嚴重阻塞，與臨床癥狀不相符，病人可因反復(fù)不適而多次就診，使經(jīng)濟負擔加重或醫(yī)生對冠狀動脈微血管的評估認識不足易影響疾病治療及預(yù)后。本研究報道1 例冠狀動脈大血管未見嚴重狹窄的糖尿病性冠狀動脈微血管病變導致心肌梗死病人，并結(jié)合文獻探討糖尿病在冠狀動脈微血管障礙中的致病機制，以及中西醫(yī)結(jié)合防治糖尿病性冠狀動脈微血管病變思路，以期為臨床降低病人重復(fù)住院率和改善遠期預(yù)后提供參考。

1 資 料

病人，男，56歲，主因“間斷胸悶2年，加重2周”入院，2年前無明顯誘因出現(xiàn)胸悶，劇烈活動明顯，未予重視，2周前間斷胸悶頻繁發(fā)作，伴心慌、頭暈，于房山第一醫(yī)院行心臟冠狀動脈CT血管成像(CTA)顯示：右冠狀動脈(RCA)近段、中段管腔狹窄20%～30%，遠段腔狹窄10%～20%；左主干(LM)可見混合斑塊，管腔狹窄約10%；左前降支(LAD)近段、中段管腔狹窄50%～60%，遠段形態(tài)如常，管腔未見明顯狹窄；左回旋支(LCX)近段管腔狹窄30%～50%，遠段形態(tài)如常，管腔未見明顯狹窄。診斷為冠心病，給予擴張冠狀動脈、控制心率等治療后效果欠佳。入院時癥見：間斷胸悶，活動后明顯，持續(xù)約十幾分鐘，休息后可稍減輕，伴心慌、頭暈，心前區(qū)無壓榨感。既往糖尿病病史20年，現(xiàn)應(yīng)用精蛋白合成人胰島素預(yù)混50R(早餐前20 U，晚餐前16 U)皮下注射，平素空腹血糖控制在9.4～10.4 mmol/L，餐后血糖控制在11.0～19.6 mmol/L，糖化血紅蛋白11.1%。糖尿病視網(wǎng)膜病變7年；高血壓病史5年，現(xiàn)口服坎地沙坦酯片 4 mg，每日1次，平素血壓波動在(140～160)/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，出現(xiàn)高脂血癥1周，未規(guī)律服藥治療。查體：脈搏81次/min，血壓150/92 mmHg，心前區(qū)無異常隆起，未觸及抬舉感、震顫及心包摩擦感；心界不大，心音有力、律齊，未聞及病理性雜音。血常規(guī)檢查未見明顯異常；尿常規(guī)檢查：尿葡萄糖1 500 mg/L，酮體(KET)100 mg/L，尿蛋白(PRO) 300 mg/L；血生化急診：血糖13.57 mmol/L，血鈉 135.7 mmol/L，全血肌鈣蛋白I(cTnI)0.009 μg/L，糖化血紅蛋白10.7%；入院查心電圖：竇性心律，心率73次/min；非特異性ST段抬高(見圖1)。心臟彩超顯示：左室射血分數(shù)60%，左室舒張功能降低。眼底彩超顯示：雙眼視網(wǎng)膜散在出血點和微血管瘤。入院后給予抗血小板、控制心率、降壓、控制血糖等西醫(yī)對癥治療，中醫(yī)以活血通絡(luò)法，予中藥口服聯(lián)合穴位貼敷治療。2020年12月10日后病人血壓控制較為平穩(wěn)[(120～130)/(75～80)mmHg]，頭暈癥狀明顯減輕，但仍有胸悶心慌發(fā)作，為進一步評估冠狀動脈血管情況擇期行冠狀動脈造影，結(jié)果顯示：冠狀動脈供血右優(yōu)勢型，左主干未見狹窄，前降支近中段彌漫性病變，狹窄50%～60%，前向血流心肌梗死溶栓試驗(TIMI)3級；回旋支開口40%狹窄，中段40%狹窄，前向血流TIMI 3級；右冠狀動脈近段50%～60%狹窄，中段40%～50%狹窄，前向血流TIMI 3級。冠狀動脈造影顯示：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，主要累及前降支、右冠狀動脈(見圖2)。由于病人頻繁勞力性胸悶發(fā)作與冠狀動脈造影結(jié)果不符，且導管室行冠狀動脈造影時于造影劑注射瞬間出現(xiàn)明顯V5導聯(lián)ST段壓低，同時病人訴胸悶嚴重，故繼續(xù)完善心肌核素檢查。病人行負荷狀態(tài)心肌核素檢查時再次出現(xiàn)胸悶，持續(xù)約10 min后自行緩解，對比門控負荷、靜息心肌灌注斷層顯像顯示：左心室心尖段、前壁心尖段、下壁心尖段可見固定性放射性攝取明顯稀疏-缺損區(qū)(見圖3)，首先考慮心肌梗死可能。進一步行氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG)心肌代謝顯示：左心室心尖段、下壁心尖段心肌考慮為梗死心肌，左心室前壁心尖段心肌考慮為存活心肌(冬眠心肌，見圖4)，繼續(xù)予中西醫(yī)結(jié)合治療，2周后病人胸悶發(fā)作較前減少，病情較為平穩(wěn)后出院，1周后門診隨訪訴胸悶仍時有發(fā)作，持續(xù)時間縮短，1個月后電話隨訪，病人訴胸悶發(fā)作次數(shù)明顯減少，可正常生活與工作。

圖1 入院時心電圖檢查結(jié)果

圖2 冠狀動脈造影結(jié)果(A為左主干未見狹窄，左前降支近中段50%～60%狹窄，左回旋支中段40%狹窄；B為回旋支開口40%狹窄；C為右冠狀動脈近段50%～60%狹窄，中段40%～50%狹窄)

圖3 負荷、靜息心肌顯像對比

圖4 心肌代謝、靜息心肌顯像對比

2 病情討論及文獻復(fù)習

根據(jù)第4版“全球心肌梗死定義”標準[3]，心肌梗死病人應(yīng)具有持續(xù)性心肌缺血癥狀，以及心肌酶、心電圖等心肌缺血損傷證據(jù)，冠狀動脈造影常可發(fā)現(xiàn)與心外膜血管的明顯狹窄相關(guān)。但本例病人僅以頻繁發(fā)作的胸悶為主要癥狀，肌鈣蛋白、心電圖未見明顯異常，經(jīng)冠狀動脈造影雖然可確診為冠心病，但同時亦明確心外膜冠狀動脈無功能相關(guān)性病變(任何一支冠狀動脈狹窄>20%且<70%)[4]，這提示臨床中胸悶日益增多的現(xiàn)象，即冠狀動脈微血管的病變亦可以引起臨床癥狀不典型的心肌梗死。本例病人為56歲，男性，既往糖尿病病史20年，現(xiàn)血糖控制差，合并糖尿病性眼底微血管并發(fā)癥，因糖尿病為冠心病等危癥且眼底微血管病變可作為冠狀動脈微血管病變的預(yù)測因素之一[5-6]，故考慮病人胸悶反復(fù)發(fā)作、造影劑輸注時出現(xiàn)心肌缺血癥狀與高糖水平下冠狀動脈微血管功能受損高度相關(guān)，進一步對比負荷、靜息心肌核素及存活心肌明確左心室、下壁心尖段心肌梗死。另外，高血壓、高血脂、冠狀動脈大血管痙攣等因素亦可加重冠狀動脈微循環(huán)障礙促進局部梗死[7]。研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈微血管功能障礙使心血管不良事件發(fā)生風險增高2～4倍，并可能是糖尿病病人心功能障礙和死亡的直接原因[8-9]，因此，與糖尿病相關(guān)的冠狀動脈微血管功能障礙作為糖尿病病人心力衰竭發(fā)生率、心血管死亡風險增加的潛在機制而應(yīng)受到關(guān)注[10]。

2.1 糖尿病性冠狀動脈微血管障礙的發(fā)生機制 冠狀動脈微血管作為維持心肌灌注的重要結(jié)構(gòu)，與代謝性疾病密切相關(guān)[11]。糖尿病是以糖穩(wěn)態(tài)受損為特征的代謝紊亂性疾病，高血糖水平、胰島素抵抗、脂代謝紊亂等特點[12]，能夠推動微血管內(nèi)皮功能障礙、血管重構(gòu)的發(fā)展，目前研究發(fā)現(xiàn)可能與以下機制相關(guān)：①高血糖水平導致精氨酸酶活性增加、內(nèi)皮細胞線粒體的能量代謝受損，以及促炎通路激活等可間接引起血管舒張因子一氧化氮(nitric oxide，NO)降低、活性氧(reactive oxygen species，ROS)增加，從而使內(nèi)皮功能障礙[13-15]；②胰島素抵抗時胰島素激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蘇氨酸蛋白激酶(Akt)途徑刺激一氧化氮合成酶表達及NO分泌的機制選擇性缺陷，但胰島素激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶促進血管緊張因子內(nèi)皮素-1(ET-1)表達的機制卻不受影響[16]，導致血管舒張收縮功能失衡；③糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGE)與其受體結(jié)合可誘導p21Ras、MAPK等多通路的而引發(fā)炎癥介質(zhì)激活從和活性氧的產(chǎn)生以及細胞功能的改變[17]。冠狀動脈微血管重構(gòu)被稱為冠狀動脈微血管疾病的“罪魁禍首”，糖尿病病人中以活性氧增加為核心的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)的激活以及生長因子、細胞因子的表達增加亦可引起血管平滑肌細胞增殖、遷移，最終導致血管重塑的發(fā)生。但與冠狀動脈大血管粥樣硬化相關(guān)的重構(gòu)不同，糖尿病病人的微血管重塑以特異性向內(nèi)肥厚為主，故在疾病早期即可發(fā)生微血管的狹窄、閉塞[11]。

2.2 糖尿病性冠狀動脈微血管障礙的防治 西醫(yī)再血管化對微血管狹窄的治療效果欠佳，預(yù)后并無明顯改善[18]，目前臨床多根據(jù)原發(fā)病、危險因素對癥治療，部分藥物如鉀通道開放劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β受體阻滯劑以及抗血小板類藥物應(yīng)用較為廣泛[19]，但由于副作用、依從性等因素長期獲益未知。中醫(yī)著眼于糖尿病性冠狀動脈微血管疾病的整體致病特點，提出以絡(luò)病學說為核心的“微型癥積”“孫絡(luò)瘀阻”等理論[20-21]，擅長病證結(jié)合下分型、分期論治，并且可根據(jù)臟腑、氣血虛實的不同，整體調(diào)治、攻補兼施，從而彌補西藥治療的不足。動物實驗研究證實，中藥能夠通過恢復(fù)血管舒縮物質(zhì)平衡、抑制炎癥反應(yīng)等，增加局部微循環(huán)血流灌注，減少梗死面積[22]。因此，對于糖尿病相關(guān)的冠狀動脈微血管性疾病，應(yīng)重視心肌核素在冠狀動脈微循環(huán)評估中的應(yīng)用，并在強化血糖管理的基礎(chǔ)治療上，發(fā)揮中西醫(yī)并重綜合防治的優(yōu)勢，結(jié)合穴位貼敷、八段錦等中醫(yī)特色療法幫助病人改善臨床癥狀，促進心功能的恢復(fù)，有利于降低糖尿病性冠狀動脈微血管病變病人的重復(fù)住院率，改善遠期預(yù)后。