慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并侵襲性肺曲霉病患者臨床特征及預后分析

孫 軍，徐香菊*，孫慧麗

(1.菏澤市立醫院 山東菏澤274000；2.東明縣婦幼保健院)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)以持續氣流受限為特征[1]，因COPD病情較隱匿，通常患者就醫時已發展成不可逆性，病情惡化導致患者肺結構改變，同時使氣道黏膜屏障功能以及纖毛擺動功能發生障礙，極易出現急性加重、肺部感染等，從而導致高病死率。對急性加重期COPD患者需靜脈使用抗生素、皮質類固醇等臨床治療，使曲霉等真菌感染概率大大增加，同時增加COPD合并侵襲性肺曲霉病(IPA)的發病率[2]。有研究報道，COPD合并IPA的病死率顯著高于單純COPD患者，認為其原因病情確診及治療延遲有關[3-4]。臨床發現，COPD合并IPA患者臨床表現及影像學檢查均無特異性表現，因此，通常在較長時間的治療后給予確診，導致抗真菌治療的延遲，從而使病死率增加。本研究通過分析COPD急性加重期合并IPA患者臨床特征、高危因素以及預后情況，為侵襲性肺曲霉病的防控提供理論依據，提高臨床對本疾病的認識，從而做好早發現、早治療，改善預后。現報告如下。

1 對象與方法

1.1 調查對象 選擇2017年1月1日～2020年12月1日接受治療的COPD急性加重期合并IPA患者18例為觀察組。納入標準：①符合COPD合并侵襲性肺曲霉病診斷標準[5]者；②臨床表現呼吸困難者；③肺功能檢查，第一秒用力呼氣容積占其預計值的百分比(FEV1/FVC%)<0.7者。排除標準：①入院前3個月內接受過高劑量的免疫抑制劑治療者；②患有嗜中性粒細胞減少癥者；③患有血液系統疾病、惡性腫瘤者；④實體器官移植、造血干細胞移植者；⑤臨床資料不完整者。男17例、女1例，年齡61～90(74.5±7.6)歲。隨機抽取同期200例COPD未合并侵襲性肺曲霉病患者為對照組，男170例、女30例，年齡59～90(73.2±6.7)歲。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經醫院醫學倫理委員會知情同意。

1.2 調查方法 記錄兩組臨床表現、CT影像學表現，臨床表現發熱、呼吸困難等；CT影像學表現包括病灶數目及特點。對患者年齡≥60歲、住院時間≥20 d、糖尿病史、有創操作、機械通氣、使用類固醇≥2周、使用抗生素≥2周高危因素進行單因素，并多因素Logistic分析。給予觀察組抗真菌治療并觀察預后。

1.3 統計學方法 采用SPSS 18.0統計軟件進行數據處理。計數資料以百分比表示，采用χ2檢驗；多因素采用Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床表現比較 見表1。

表1 兩組臨床表現比較

2.2 兩組CT影像學表現比較 見表2。

表2 兩組CT影像學表現比較[例(%)]

2.3 兩組相關危險因素的單因素分析 見表3。

表3 兩組相關危險因素的單因素分析[例(%)]

2.4 COPD合并IPA患者Logistic回歸分析 將單因素分析中6個可能與COPD合并IPA的危險因素進行Logistic回歸分析，結果顯示有創操作、機械通氣、使用類固醇≥2周、使用抗生素≥2周為COPD合并侵襲性肺曲病發生的獨立危險因素(P<0.05)，見表4。

表4 COPD合并IPA患者Logistic回歸分析

2.5 治療與預后 對觀察組進行抗真菌治療，使用伏立康唑16例，使用卡泊芬凈1例，使用伏立康唑聯合卡泊芬凈1例，病死率為44.44%(8/18)，在結束治療前死之；治療有效率為55.56%(10/18)，在接受治療后，患者臨床表現與CT影像學均明顯改善。

3 討論

侵襲性肺曲霉病是肺實質伴隨曲霉菌出現的一種機會性的真菌感染情況，主要與人體的免疫狀態及其他身體狀態如基礎疾病有直接關系[6]。有研究發現，曲霉菌氣道定植與慢性肺病的發生具有共同的特征[7]。臨床已證實，COPD是IPA高風險人群，而合并IPA會導致COPD病情加重影響預后，從而出現惡性循環。COPD合并IPA者臨床表現與影像學表現不具有特異性，容易低估此類病例。有一項研究發現，25%的COPD合并IPA者能從下呼吸標本中分離出曲霉菌，在長時間接受類固醇皮質激素治療同時，出現進行性肺部影像學改變的侵襲性肺曲霉病患者更常見[8]。由此可見，對COPD合并IPA進行有效積極的預防具有重要的臨床價值。

本研究所納入的18例COPD急性加重期合并IPA患者，其中83%患者長期使用過類固醇或抗生素治療。長期使用激素會導致機體免疫力受損，影響中性粒與單核巨噬細胞吞噬結果；同時會阻礙淋巴細胞的構造，抑制抗體產生，從而使宿主抗體抗原反應力降低[9]。而抗生素會致菌群失調，細菌被大量殺死后真菌得以繁殖，從而導致機會性致病真菌感染[10]。有研究認為，在入院前長時間使用等效劑量的激素或抗生素，會增加侵襲性肺曲霉病的發生率[11-12]。本研究通過Logistic分析得出，長期使用類固醇激素或抗生素治療是COPD急性加重期合并IPA的高危獨立影響因素，增加發病率。此外，有創操作與機械通氣會增加COPD合并IPA的發病率，通過查閱相關文獻認為，可能是因為侵入性的操作會導致機體黏膜屏障變弱，使病原微生物能夠輕易侵入機體，從而為曲霉菌的生長創造有利條件[13-14]。

有研究顯示，未合并IPA的COPD患者與合并者臨床表現不具有特征，主要類似咳嗽、咳痰、發熱、胸悶等，但與COPD未合并IPA患者相比，合并IPA患者出現咳嗽、咳痰表現，且出現發熱、呼吸困難、咯血的癥狀明顯高于COPD未合并IPA患者。有報道認為，在COPD合并IPA患者中發生咯血有一定的提示意義[15-16]。經研究認為，在COPD合并IPA中呼吸困難及發熱具有一定的提示意義。最新指南提出，胸部CT是診斷侵襲性肺曲霉病的重要工具之一。較常見的放射學表現為浸潤影，而暈圈征、新月征則為典型的放射學表現。有研究認為，非中性例細胞減少IPA患者暈圈征、新月征的敏感性均較低[17]。本研究結果顯示，在COPD急性加重期合并IPA患者影像學中斑片狀滲出影最常見，且CT表現實變、多發結節較COPD未合并IPA患者高，而對典型的暈圈征、新月征較少，此結論與文獻報道相符。

對疑似COPD合并IPA患者進行抗真菌治療的存活率明顯高于確診后進行抗真菌治療的存活率。由此可見，對有危險因素且抗菌治療效果不佳，高度疑似的侵襲性肺曲霉病患者早期進行抗真菌治療具有重要的臨床意義。本研究中，對18例COPD急性加重期合并侵襲性肺曲霉病患者進行抗真菌治療，其中有8例患者在結束治療前死亡，判定治療失敗；有10例患者經抗真菌治療后，其臨床癥狀與影像學均顯著改善，則判定為治療成功。而在治療失敗患者中，絕大多數患者待GM試驗及培養結果確診后給予抗真菌治療。在發現有高危因素、臨床癥狀及影像學改變，且抗細菌治療后無顯著效果后給予抗真菌，從而導致預后效果良好。

綜上所述，咯血、呼吸困難、發熱等癥狀對COPD合并侵襲性肺曲霉病具有一定的提示作用，影像學以實變、斑片狀滲出影、多發結節常見。因此，臨床對高度疑似合并IPA的患者盡早給予抗曲霉治療，有利于改善COPD合并IPA的預后，從而降低病死率。