噻托溴銨聯合布地奈德福莫特羅對ACO患者氣道重塑及免疫炎性反應的影響

朱齊琦 李軍 王琴

[摘要] 目的 探討噻托溴銨聯合布地奈德福莫特羅對哮喘-慢阻肺重疊（ACO）患者氣道重塑及免疫炎性反應的影響。方法 回顧性選取2020年4月至2021年4月九江市第一人民醫院呼吸內科ACO患者89例，采用隨機數字表法將其分為對照組（44例）、觀察組（45例），對照組在常規治療基礎上，給予布地奈德福莫特羅吸入粉霧劑治療，觀察組在對照組治療基礎上，采用噻托溴銨聯合布地奈德福莫特羅治療，統計分析兩組患者的臨床療效、血清氣道重塑指標水平、血清免疫炎性相關指標水平、免疫功能、不良反應發生情況。結果 觀察組患者治療的總有效率為97.80%（44/45），顯著高于對照組的84.10%（37/44）（P<0.05）。觀察組患者治療后較治療前的血清MMP-9、TGF-β、PCⅢ水平降低幅度均顯著高于對照組（P<0.05）。觀察組患者治療后較治療前的血清TNF-α、IL-6水平降低幅度、Th1、Th2升高幅度均顯著高于對照組（P<0.05）。觀察組和對照組患者的不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。 結論 ACO治療中噻托溴銨聯合布地奈德福莫特羅治療較單獨布地奈德福莫特羅治療更能有效降低患者氣道重塑及免疫炎性反應。

[關鍵詞] ACO;氣道重塑;噻托溴銨;布地奈德福莫特羅;免疫炎性反應;不良反應

[中圖分類號] R562.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? &nbsp; ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）05-0038-04

[Abstract] Objective To explore the impacts of tiotropium bromide combined with budesonide formoterol treatment on airway remodeling and immune inflammatory response in ACO treatment. Methods A total of 89 patients with ACO admitted to the department of respiratory medicine， Jiujiang NO.1 People’s Hospital， from April 2020 to April 2021 were retrospectively selected and divided into the control （44 patients） and observation （45 patients） groups by a random number table method. The control group was treated with budesonide formoterol fumarate powder for inhalation based on the conventional treatment. The observation group was treated with tiotropium bromide combined with budesonide formoterol based on the control group’s treatment. The clinical efficacy， the levels of serum airway remodeling indexes， the levels of serum immune inflammatory related indexes， immune function， and the occurrence of adverse reactions in the two groups were statistically analyzed. Results The total effective rate of treatment in the observation group was 97.80% （44/45）， which was significantly higher than 84.10% （37/44） in the control group （P<0.05）. The reductions of serum MMP-9， TGF-β， PC Ⅲ levels after treatment compared with before treatment were all significantly higher in observation group than those in the control group（P<0.05）. The reductions of TNF-α， IL-6 level and the increases of Th1 and Th2 after treatment compared with before treatment were significantly higher than those in the control group （P <0.05）. There was no statistically significant difference in the total incidence of adverse reactions between the observation group and the control group（P>0.05）. Conclusion In ACO treatment， tiotropium bromide combined with budesonide formoterol is more effective in reducing airway remodeling and immune inflammatory response in patients than budesonide formoterol alone.

[Key words] ACO; Airway remodeling; Tiotropium bromide; Budesonide formoterol; Immune inflammatory response; Adverse reactions

哮喘-慢阻肺重疊（asthma chronic obstructive pulm- onary disease overlap， ACO）是以持續性氣流受限為主要特征的疾病，同時具有哮喘及慢性阻塞性肺疾病相關特征，ACO的急性發作率及死亡率更高，對患者生命健康造成極大威脅[1]。近年來隨著人們生活方式改變及環境污染等因素，ACO發病率呈不斷上升趨勢，研究顯示[2]，ACO患者肺功能損害較為嚴重，幾乎無法治愈，故采取積極有效救治措施對提高患者生命質量具有重要意義。既往已有大量關于噻托溴銨聯合布地奈德福莫特羅治療支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病有效性及安全性的相關研究，但關于二者聯合治療ACO對患者氣道重塑及免疫炎性反應的影響研究較少[3]。基本研究通過觀察噻托溴銨聯合布地奈德福莫特羅對ACO患者氣道重塑及免疫炎性反應的影響，旨在為今后ACO患者的臨床治療提供重要參考依據，以改善ACO患者預后，現報道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

回顧性選取2020年4月至2021年4月九江市第一人民醫院呼吸內科ACO患者89例，采用隨機數字表法將其分為對照組（n=44）、觀察組（n=45）。對照組44例患者年齡35～62歲，平均（42.6±7.5）歲，女25例（56.8%），男19例（43.2%）。觀察組45例患者年齡36～63歲，平均（43.4±7.8）歲，女26例（57.8%），男19例（42.2%）。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究獲得醫院醫學倫理委員會批準執行，患者及家屬對本研究知情且簽署知情同意書。

1.2? 納入和排除標準

1.2.1? 納入標準? ①符合《哮喘-慢阻肺重疊綜合指南解讀》中ACO相關診斷標準者[4];②入院前1個月未使用過糖皮質激素類藥物治療者;③依從性好，可配合完成研究者;④精神正常者。

1.2.2? 排除標準? ①合并心、肝、腎等重要臟器病變者;①合并血液系統、免疫系統疾病者;③伴有肺部腫瘤、肺纖維化等肺部疾病者;④存在心律失常、腦血管疾病史者;⑤對本次使用藥物過敏者。

1.3? 方法

1.3.1? 對照組? 所有患者入院后均行全身檢查，評估患者精神狀態及肺功能等，均給予常規治療，包括解痙、止咳祛痰、抗感染、去除誘因等，同時叮囑患者減少運動負荷，保持呼吸通暢;對照組在常規治療基礎上，給予布地奈德福莫特羅吸入粉霧劑（AstraZeneca AB，規格：60吸/支），福莫特羅吸入劑量為4.5 μg/吸，布地奈德吸入劑量為160 μg/吸，1吸/次，2次/d。4周為1療程，共治療3個療程。

1.3.2? 觀察組? 在對照組治療基礎上，聯合噻托溴銨吸入粉霧劑（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H20090279，規格：18 μg/吸）治療，1吸/次，1次/d。4周為1療程，治療3個療程。治療后隨訪3個月。

1.4? 觀察指標及評價標準

1.4.1? 觀察指標? ①血清氣道重塑指標：于治療前、治療3個療程后，采集患者清晨空腹外周靜脈血3 ml，2500 r/min速度離心，離心10 min，取上清液，備檢;采用酶聯免疫吸附法檢測血清基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9， MMP-9）、轉化生長因子β（transforming growth factor-β， TGF-β）、Ⅲ型前膠原（procollagen type Ⅲ， PCⅢ）水平;試劑盒均購自上海西塘生物科技有限公司。②血清免疫炎性相關指標：分別抽取患者治療前、治療3個療程后清晨空腹外周靜脈血10 ml，分為2份，分別用于免疫功能及炎性因子檢測;其中炎性因子：以3000 r/min速率離心，離心10 min，收集上清液，采用酶聯免疫吸附法檢測血清腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、白細胞介素-6（interleukin-6， IL-6）水平。③免疫功能：采用流式細胞儀檢測患者免疫功能指標：輔助型T細胞1（T helper 1 cell， Th1）、輔助型T細胞2（T helper 2 cell， Th2）水平。④不良反應：記錄并比較兩組治療期間上呼吸道感染、頭痛、眩暈、心悸、口咽部念珠菌感染、咽部不適等發生情況。

1.4.2? 評價標準? 顯效：患者治療3 d后，氣促、憋悶等癥狀均得到明顯改善，哮喘連續1周未發作;有效：患者治療3 d后，氣促、憋悶等癥狀得到改善，哮喘發作次數減少超過50%;無效：經治療后，臨床癥狀未改善甚至加重[5]?？傆行?（顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.5? 統計學方法

采用SPSS 23.0統計學軟件進行數據分析，計數資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗;若期望值<5，采用連續校正χ2檢驗;全部計量資料均經正態性檢驗，符合正態分布的計量資料采用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2? 結果

2.1? 兩組患者的臨床療效比較

觀察組患者治療的總有效率97.80%（44/45），顯著高于對照組的84.10%（37/44）（P<0.05）。見表1。

2.2? 兩組患者治療前后的血清氣道重塑指標水平比較

觀察組患者治療后較治療前的血清MMP-9、TGF-β、PCⅢ水平降低幅度均顯著高于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3? 兩組患者治療前后的血清免疫炎性相關指標水平、免疫功能比較

觀察組患者治療后較治療前的血清TNF-α、IL-6水平降低幅度、Th1、Th2升高幅度均顯著高于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4? 兩組患者的不良反應發生情況比較

觀察組和對照組患者的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。

3? 討論

哮喘與慢性阻塞性肺疾病均是常見慢性氣道炎癥性疾病，二者在發病機制上屬于不同類型的疾病，但研究顯示[6]，不少患者可能同時存在這兩種疾病，為哮喘-慢阻肺重疊（ACO）。ACO常發生在中老年群體，患者多伴有不同程度呼吸困難、喘息及慢性咳嗽等癥狀，且急性感染時可出現白色黏液痰，致死率較高，對患者生命安全構成嚴重威脅。研究顯示[7]，氣道重塑在ACO的發展過程中起到決定性作用，且吸入糖皮質激素可在一定程度上改善及延緩氣道重塑，也利于減少ACO患者心血管事件發生。目前關于ACO的發病機制尚未明確，臨床治療主要目的是通過提高患者免疫力、降低肺部感染，以控制病情進一步發展，且研究顯示[8]，糖皮質激素類藥物是臨床治療ACO的首選藥物，吸入糖皮質激素可較好控制哮喘、慢阻肺患者的氣道炎性反應，降低氣道高反應性，提高肺功能。布地奈德是常用糖皮質激素類藥物，具有高效抗炎作用，主要通過增強平滑肌細胞、內皮細胞等穩定性，抑制免疫反應。但單純應用糖皮質激素治療ACO難以達到理想的治療效果，常需聯合其他藥物治療，經臨床實踐發現[9]，ACO的聯合用藥方案以支氣管擴張劑聯合糖皮質激素較常見，且聯合用藥方案受到認可與肯定。

研究顯示[10]，正常人群ACO患病率為1.65%，伴有慢性阻塞性肺疾病患者ACO患病率達34.00%。ACO發病機制較復雜，近年多項研究顯示[11-12]，ACO是因炎癥因子及細胞協同作用，改變支氣管黏膜上皮細胞功能，影響呼吸道平滑肌，加重呼吸道癥狀及呼吸氣流阻塞程度后，最終導致的肺功能損傷。以往治療ACO的首選藥物是糖皮質激素，其中以布地奈德最為常見，吸入性布地奈德作用在氣道上皮細胞及局部炎癥細胞，可有效刺激呼吸道上皮細胞及炎性細胞，對呼吸道炎性癥狀抑制具有明顯作用，但隨著藥物的大量使用，研究發現單用吸入性布地奈德的效果并不十分理想，常需要與β2受體激動劑或抗膽堿能藥物等聯合使用[13]。福莫特羅是長效β2受體激動劑，在吸入數分鐘后可起到擴張氣管、減少氣道阻力等作用，可有效改善ACO患者的臨床癥狀，提升患者的肺功能，降低急救藥物使用率，提高患者運動耐力。布地奈德福莫特羅粉吸入劑是由布地奈德與福莫特羅組成的復方制劑，近年廣泛應用于需聯合應用吸入皮質激素及長效β2受體激動劑的哮喘患者常規治療中，取得較好效果。研究顯示[14]，支氣管擴張藥也是治療ACO的主要藥物，臨床中大多數支氣管擴張藥為抗膽堿藥物，可通過M膽堿受體的選擇性阻斷達到支氣管擴張目的。而M1膽堿受體阻斷藥物可調節腹部交感神經節，減少神經傳遞，進而發揮作用，但是功效并不明顯;M2膽堿受體可抑制膽堿能神經節后纖維組織，利于調節鈣離子通道，緩解心臟肌群的收縮功能;M3膽堿受體普遍存在于呼吸道平滑肌及血管內皮組織中，可通過阻斷M3膽堿受體來緩解呼吸道平滑肌痙攣狀況。噻托溴銨是抗膽堿能藥物中一種，親和力較好，可長時間阻滯膽堿能神經介導的支氣管平滑肌收縮，具有支氣管持久擴張作用。

研究顯示[15]，噻托溴銨與激素吸入聯合使用可緩解ACO患者的呼吸系統炎性癥狀，提高平滑肌功能，還有利于提高患者呼吸及循環功能。目前，關于噻托溴銨聯合布地奈德福莫特羅治療ACO的研究相對較多，但多數研究主要關注患者肺功能及癥狀體征改善情況，而關于聯合用藥后對ACO患者氣道重塑的影響研究相對較少?；诖耍狙芯刻接戉缤袖邃@聯合布地奈德福莫特羅對ACO患者氣道重塑及免疫炎性反應的影響，旨在更好地指導未來ACO患者的治療，以提高臨床療效。本研究結果表明，觀察組患者臨床療效高于對照組，氣道重塑、免疫炎性反應各項指標改善情況均優于對照組，且兩組不良反應發生率比較未見顯著差異，提示噻托溴銨聯合布地奈德福莫特羅治療ACO的療效確切，可改善患者氣道重塑、減輕免疫炎性反應，且聯合用藥不會增加不良反應的發生，安全性好。

綜上所述，ACO治療中噻托溴銨聯合布地奈德福莫特羅治療較單獨布地奈德福莫特羅治療更能有效降低患者氣道重塑及免疫炎性反應，值得推廣。

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（收稿日期：2021-10-08）