肺癌根治術后聯用奧希替尼對Ⅰ~Ⅱ期肺癌患者生存時間及LATS2和Ki-67表達的影響

鮑杰 張波 劉鴻運

【摘要】 目的：研究肺癌根治術后聯用奧希替尼對Ⅰ～Ⅱ期肺癌患者生存時間及大腫瘤抑制因子2（LATS2）和Ki-67表達的影響。方法：選取2017年2月-2018年10月于朝陽市中心醫院接受肺癌根治術治療的Ⅰ～Ⅱ期肺癌患者82例納入研究，采用電腦隨機數字表法分為聯合組和常規組，每組41例。常規組術后予以常規抗感染、止痛以及補液等對癥治療，聯合組則于常規組的基礎上增用奧希替尼治療。分析兩組治療前后生活質量和血清VEGF、CEA水平及LATS2、Ki-67表達，比較兩組1、2年無瘤生存率。結果：治療后，聯合組及常規組FACT-G評分分別為（80.42±7.35）、（71.65±6.23）分，均明顯高于治療前，且聯合組高于常規組（P<0.05）。治療后，聯合組血清VEGF、CEA水平均低于常規組（P<0.05）。治療后，聯合組LATS2陽性率高于常規組，而Ki-67陽性率低于常規組（P<0.05）。聯合組1、2年無瘤生存率分別為90.24%、75.61%，均高于常規組的73.17%、53.66%（P<0.05）。結論：肺癌根治術后聯用奧希替尼可有效提高Ⅰ～Ⅱ期肺癌患者生命質量，延長生存時間，且有效改善LATS2和Ki-67表達。

【關鍵詞】 奧希替尼 肺癌根治術 生存時間 大腫瘤抑制因子2 Ki-67

Influence of Osimertinib Combined after Radical Lung Cancer Treatment on the Survival Time and LATS2 and Ki-67 Expression in Patients with Stage Ⅰ-Ⅱ Lung Cancer/BAO Jie， ZHANG Bo， LIU Hongyun. //Medical Innovation of China， 2022， 19（02）： 0-022

[Abstract] Objective： To study influence of Osimertinib combined after radical lung cancer treatment on the survival time and tumor inhibitory factor 2 （LATS2） and Ki-67 expression in patients with stage Ⅰ-Ⅱ lung cancer. Method： A total of 82 patients with stage Ⅰ-Ⅱ lung cancer who received radical lung cancer treatment in Chaoyang Central Hospital from February 2017 to October 2018 were enrolled in this study， the patients were divided into combined group and conventional group by computer random number table method， 41 cases in each group. The conventional group was treated with conventional anti-infection， analgesia and fluid rehydration， while the combined group was treated with Osimertinib on the basis of the conventional group. The quality of life， serum VEGF and CEA levels and expressions of LATS2 and Ki-67 were analyzed before and after treatment， and the 1 year and 2 years disease-free survival rates were compared between the two groups. Result： After treatment， FACT-G scores of the combined group and the conventional group were （80.42±7.35） and （71.65±6.23） scores， respectively， which were significantly higher than those before treatment， and the combined group was higher than that of the conventional group （P<0.05）. After treatment， serum VEGF and CEA levels in combined group were lower than those in conventional group （P<0.05）. After treatment， the positive rate of LATS2 in the combined group was higher than that in the conventional group， while the positive rate of Ki-67 was lower than that in the conventional group （P<0.05）. 1 year and 2 years disease-free survival rates in the combined group were 90.24% and 75.61%， respectively， which were higher than 73.17%， 53.66% in the conventional group （P<0.05）. Conclusion： Osimertinib combined with radical resection of lung cancer can effectively improve the quality of life， prolong the survival time of stage Ⅰ-Ⅱ lung cancer patients， and effectively improve the expression of LATS2 and Ki-67.

[Key words] Osimertinib Radical resection of lung cancer Survival time Large tumor suppressor factor 2 Ki-67

First-author’s address： Chaoyang Central Hospital， Liaoning Province， Chaoyang 122000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.02.005

肺癌根治術是國內外公認的治療肺癌最有效手段，亦是唯一可治愈肺癌的方式[1-2]。隨著近年來醫療水平的不斷發展以及肺癌早期診斷手段的日新月異，越來越多的早期肺癌患者被檢出，從而使得臨床上可接受肺癌根治術治療的患者日益增多。另有相關研究報道顯示，術后輔助化療可在一定程度上改善肺癌患者的預后轉歸[3]，是目前臨床研究的熱點。奧希替尼是近年來所開發的一種新型靶向治療藥物之一，亦是第3代表皮生長因子受體（EGFR）絡氨酸激酶抑制藥（TKIs），可發揮明顯的抑制腫瘤細胞增殖、分化作用，促進腫瘤細胞的凋亡[4]。鑒于此，本文通過研究肺癌根治術后聯用奧希替尼對Ⅰ-Ⅱ期肺癌患者生存時間及大腫瘤抑制因子2（LATS2）和Ki-67表達的影響，旨在探尋最佳治療措施，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年2月-2018年10月于朝陽市中心醫院接受肺癌根治術治療的Ⅰ～Ⅱ期肺癌患者82例納入研究，以電腦隨機數字表法分作聯合組和常規組，每組41例。納入標準：（1）所有受試者均經病理檢查確診為肺癌，且臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期[5];（2）均擬行肺癌根治術治療;（3）年齡≥20歲;（4）無臨床病歷資料缺失。排除標準：（1）存在遠處轉移者;（2）術后發生嚴重臟器功能衰竭者;（3）神志異常或合并神經系統疾病者;（4）正參與其他研究者;（5）研究過程中因各種原因退出或失訪者。本研究與《赫爾辛基宣言》相關要求相符。

1.2 方法 兩組受試者均實施開胸肺癌根治術治療，術后予以常規抗感染、止痛以及補液等對癥治療。聯合組則于常規組的基礎上增用奧希替尼（生產廠家：AstraZeneca AB，批準文號：國藥準字J20180027，規格：80 mg）治療，80 mg/d，口服，以21 d為1個療程，連續治療4個療程。

1.3 觀察指標與判定標準 （1）比較兩組治療前后生活質量。采用癌癥患者生命質量測定量表（FACT-G）實現對所有受試者治療前后生活質量的評價，該量表主要包括生理狀況、情感狀況、社會/家庭狀況、功能狀況4個維度，共27個條目，每個條目計分0～4分，總分0～108分，得分越高預示生活質量越高[6]。（2）比較兩組治療前后血清VEGF、CEA水平。分別于治療前1 d以及治療結束后，采集所有受試者清晨空腹狀態下肘靜脈血3 mL，以8 cm為離心半徑，實施時長為10 min的3 000 r/min離心處理，獲取血清保存在-80 ℃冰箱中備用。VEGF檢測方式為酶聯免疫吸附法，一應操作均嚴格遵循試劑盒說明書完成，相關試劑盒購自上海圻明生物科技有限公司;CEA采用電化學發光法完成檢測，使用儀器為ELECSY 2010化學發光免疫分析儀（購自瑞士Roche公司），試劑選擇配套試劑。（3）比較兩組治療前后的LATS2和Ki-67表達情況。分別于治療前1 d以及治療結束后，采集兩組受試者的肺癌組織，常規石蠟包埋處理，制成厚度為4 μm的連續切片。檢測方式為免疫組織化學法，首先將石蠟切片通過二甲苯和梯度乙醇實施脫蠟水化，PBS重復沖洗3次后實施高壓抗原修復，滅活內源性過氧化物酶，以PBS漂洗3次。滴加5%BSA封閉液，室溫條件下孵育20 min，甩去多余液體，隨后加入適量濃度的兔抗人LATS2、Ki-67抗體，于4 ℃的保濕盒中孵育過夜。之后繼續滴加二抗，室溫條件下孵育

20 min。最后進行DAB顯色，蘇木精復染，中性樹膠封片，于顯微鏡下觀察并拍照。免疫組化染色評分標準：LATS2、Ki-67均定位于細胞核，染色評分主要是以染色強度和染色陽性細胞百分比評分之和進行表示。其中染色強度評分如下：無著色即0分，黃色即1分，棕色即2分，棕褐色即3分;陽性細胞百分比評分如下：陽性細胞占比<10%為0分，10%～25%為1分，26%～75%為2分，≥76%為3分。總分0～1分即陰性，2～6分即陽性[7]。（4）比較兩組患者1、2年無瘤生存率。

1.4 統計學處理 數據處理軟件為SPSS 22.0，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 聯合組男25例，女16例;年齡33～73歲，平均（54.83±10.34）歲;病理類型：腺癌29例，鱗癌10例，其他2例;臨床分期：Ⅰ期20例，Ⅱ期21例。常規組男26例，女15例;年齡32～75歲，平均（54.91±10.36）歲;病理類型：腺癌31例，鱗癌7例，其他3例;臨床分期：Ⅰ期18例，Ⅱ期23例。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后FACT-G評分比較 治療前，兩組FACT-G評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，聯合組及常規組FACT-G評分均明顯高于治療前，且聯合組高于常規組（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后血清VEGF、CEA水平比較 治療前，兩組血清VEGF、CEA水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組血清VEGF、CEA水平均低于治療前（P<0.05）;治療后，聯合組血清VEGF、CEA水平均低于常規組（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后LATS2和Ki-67表達比較 治療前，兩組LATS2陽性率和Ki-67陽性率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，聯合組LATS2陽性率高于常規組，而Ki-67陽性率低于常規組（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組1、2年無瘤生存率比較 聯合組1、2年無瘤生存率分別為90.24%、75.61%，均高于常規組的73.17%、53.66%（P<0.05），見表4。

3 討論

隨著近年來相關研究的不斷深入，越來越多的學者發現部分肺癌患者存在EGFR基因突變，從而開啟了肺癌的精準醫學時代，通過靶向EGFR基因治療可在一定程度上延長患者的生存期[8-10]。然而，既往臨床上應用較為廣泛的1代或2代EGFR-TKIs藥物雖然均可獲得一定的治療效果，但存在獲得性耐藥率較高的特點，從而促使患者難以從藥物治療中獲益，其中絕大多數的耐藥均是因T790M突變導致。奧希替尼屬于第3代EGFR-TKIs藥物，亦是目前臨床上唯一可治療EGFR T790M突變陽性且對第1代EGFR-TKIs耐藥的肺癌靶向相關藥物[11]。相關動物實驗證實，奧希替尼可在一定程度上抑制肺癌小鼠腫瘤的生長，改善免疫功能，延長生存期[12]。

本研究發現，肺癌根治術后聯用奧希替尼可有效提高Ⅰ～Ⅱ期肺癌患者生命質量，同時有效延長生存時間。分析原因，奧希替尼是近年來開發的新型靶向藥物，主要作用于EGFR信號通路，可競爭性結合EGFR抑制絡氨酸激酶活化，進一步干擾EGFR信號通路活化，最終起到抑制腫瘤細胞的增殖、轉移目的，和肺癌根治術聯合應用時可起到協同作用，促進了腫瘤細胞的凋亡，從而可為患者的生活質量改善創造有利條件[13-15]。此外，VEGF屬于血管內皮細胞特異性的肝素結合生長因子，可促進血管的新生，CEA是臨床上廣泛用以反映腫瘤細胞活性的腫瘤標志物之一。因此，監測上述兩項指標表達水平，可直觀反映腫瘤組織的發生、發展過程。而本研究結果發現，治療后，聯合組血清VEGF、CEA水平均低于常規組（P<0.05）。究其原因可能和奧希替尼有效抑制EGFR T790M突變陽性或癌細胞擴散密切相關。另外，LATS2基因主要定位于13q11-q12染色體區域上，是Hippo信號通路的重要環節，在維持基因穩定性、調節細胞周期以及抑制細胞增殖、誘導細胞凋亡等過程中起著至關重要的作用，屬于抑癌基因之一[16-18]。Ki-67是細胞核相關性抗原，屬于非組蛋白之一，是目前臨床上應用較為廣泛的細胞增殖標記物之一，可有效反映腫瘤細胞增殖效率，對指導臨床治療以及預后評估均有極其重要的意義。本研究結果顯示，治療后，聯合組LATS2陽性率高于常規組，而Ki-67陽性率低于常規組（P<0.05）。這提示了肺癌根治術后聯用奧希替尼可上調LATS2表達以及下調Ki-67表達。考慮原因可能和奧希替尼有效抑制EGFR下游信號分子磷酸化，促進了腫瘤細胞凋亡有關[19-20]。

綜上所述，肺癌根治術后增用奧希替尼可在一定程度上延長患者的生存時間，同時可上調LATS2表達以及下調Ki-67表達。

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（收稿日期：2021-05-11） （本文編輯：張爽）