5例兒童肝移植術后淋巴組織增生性疾病治療經驗和藥學監護

王維娜，程晟，衛紅濤，沈素

(首都醫科大學附屬北京友誼醫院藥學部，北京 100050)

移植后淋巴組織增生性疾病(posttransplant lymphoproliferative disease，PTLD)是一種實體器官移植和造血細胞移植后的受者在持續免疫抑制狀態下發生的異質性淋巴組織增生性疾病，是肝移植受者的嚴重并發癥，總體病死率高達50%，為移植術后死亡的重要原因之一[1-2]。其組織病理學包含了從良性反應性漿細胞增生到惡性侵襲性淋巴瘤在內的一系列病理改變及臨床表現的綜合征[3]。其發生大多與EB 病毒(epstein-barr virus，EBV)感染密切相關，肝移植后1年內EBV相關PTLD發生率最高，為1.0%～5.5%[3-4]。我國目前缺乏完善的流行病學數據，依據現有資料估計我國肝移植術后PTLD 發生率為0.4%～1.0%，中位發病時間為術后12個月，1年生存率60%[5]。隨著強效免疫抑制劑和抗淋巴細胞制劑的使用、配型相合程度不佳的移植增多，預計PTLD 的發生率將逐漸上升。兒童肝移植受者免疫系統尚未成熟，其PTLD發生風險更高。文獻報道兒童肝移植術后PTLD發生率為20%左右，多發生在術后6個月內，病死率40%[6]。PTLD的異質性大，目前尚無統一的治療方案。本文對首都醫科大學附屬北京友誼醫院5例兒童肝移植術后PTLD受者的治療過程及藥學監護進行回顧性分析，為臨床治療PTLD提示用藥參考，為開展藥學監護提示有效的切入點。

1 資料與方法

1.1資料來源 利用醫院信息管理系統檢索首都醫科大學附屬北京友誼醫院2015—2019年診斷PTLD的兒童肝移植受者。納入標準：①移植時年齡<18 周歲；②經臨床癥狀、體征、影像學或病理學等明確診斷為PTLD。排除標準：①未遵醫囑規律隨訪者；②資料不全者。本研究獲得首都醫科大學附屬北京友誼醫院倫理委員會批準，倫理審查批件號：[2021-P2-166-01]。

1.2方法 通過電子病歷系統，查閱患兒病歷。詳細記錄患兒基本情況，臨床診斷，臨床癥狀和體征，用藥情況，實驗室檢查(血常規、肝腎功能、他克莫司血藥濃度、T淋巴細胞亞群、EBV-DNA拷貝數等)，影像學檢查資料(CT、PET-CT檢查等)和不良反應的發生情況等。分析其治療的有效性、安全性、預后情況和藥學監護要點。

2 結果

2.1一般情況 共納入患兒5例，男2例，女3例。3例原發病為膽道閉鎖，1例為隱源性肝硬化，1例為鳥氨基酸氨基甲酰轉移酶缺乏癥。均行親體肝移植術，移植月齡6～29個月。PTLD發病時間為術后(16.2±4.56)個月，體質量(14.2±1.76) kg，臨床表現為頸淋巴結腫大(5例)、脾大(3例)、發熱(2例)、腹瀉(2例)和咳嗽(1例)。原位雜交結果均提示EBV 編碼的小RNA(EBVencodedsmall RNA，EBER)陽性。4例術前EBV陰性，1例術前EBV陽性。均行PET/CT檢查，1例結果為頸部淋巴結腫大，其他4例均為多發淋巴結腫大，病理診斷均為PTLD早期病變。1例合并原發性巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)感染。

2.2藥物治療和療效 5例兒童肝移植受者診斷PTLD后，均減量或停用他克莫司(tacrolimus，TAC)，加用甲潑尼龍(methylprednisolone，MP)，并予利妥昔單抗(rituximab，RTX)治療。治療后，5例患兒PTLD均有所緩解，隨訪時移植肝功能均平穩，無PTLD復發。1例患兒經RTX治療后，予低劑量MP治療11個月后出現移植肝急性排斥反應、肝功能異常和黃疸，遂加用TAC，4個月后隨訪時病情好轉，肝功能平穩，TAC血藥濃度5 mg·L-1。詳見表1。

表1 5例肝移植術后PTLD患兒的藥物治療及療效Tab.1 Medical treatment and efficacy in five pediatric recipients with PTLD after liver transplantation

2.3予利妥昔單抗的不良反應以及對免疫功能的影響 3例患兒于第1周期首次用藥后1～3 h出現血壓升高，最高升至(115～125)/(58～80) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。其中1例于第2周期用藥后2 h血壓再次上升，最高升至143/91 mmHg。3例患兒用藥后24 h內出現發熱，體溫最高升至37.4～38 ℃。2例患者在用藥后1，2個月出現肺部感染。

表2 利妥昔單抗用藥前后淋巴細胞亞群的變化Tab.2 Values of lymphocyte subsets before and after rituximab administration

3 藥物治療策略和藥學監護分析

3.1藥物治療策略 PTLD是肝移植術后一種少見的致命性并發癥，其危險因素主要包括EBV感染(尤其是原發性感染，特別是移植前EBV陰性者)、年齡<5 歲、接受強效免疫抑制方案及接受抗CD3單克隆抗體和多克隆抗淋巴細胞抗體、CMV血清學 D+/R-或合并CMV病等，其中EBV血清學D+/R-是發生PTLD 的高危因素[7-8]。兒童免疫系統尚未成熟，PTLD的發病率顯著高于成人。本研究5例患兒發病年齡為(2.63±0.68)歲，均合并EBV感染，1例合并CMV感染。目前，減少EBV的感染和早期治療是預防 PTLD的最主要方式[9-10]。肝移植術后3個月內EBV-DNA載量是受者發生PTLD的影響因素，因此應密切監測兒童肝移植受者 EBV血清學狀態和DNA載量，懷疑EBV感染時，應盡早進行治療。

PTLD的治療非常復雜，由于缺乏干預性對照研究數據，最佳治療方法目前仍未確定，且存在爭議。兒童受者個體差異大(體能狀態、共存疾病、移植類型、移植物狀況、實驗室檢驗、CT和PET-CT檢查等)，免疫抑制劑方案不同，且PTLD異質性大，都增加了PTLD的治療難度和復雜性。減少免疫抑制劑劑量是目前唯一有充足證據支持的PTLD的一線治療方案，應盡早開始。但最佳方案目前無法確定，一般認為應在情況允許時，將免疫抑制劑減至最小允許劑量[11]，但這無疑會增加發生排斥反應的風險。治療反應一般在2～4 周內出現，可使部分早期病變獲得完全緩解[7]。本研究中5例患兒診斷PTLD后，第一步即是將TAC 單次劑量減少0.25 mg，同時加用甲潑尼龍。在PTLD 治療結束后，予最低劑量甲潑尼龍預防排斥反應。2例受者最終停用所有免疫抑制劑，隨訪17個月未見肝功能異常及 PTLD 復發。1例受者因出現排斥反應又加用TAC。提示在病情需要和情況允許時，可嘗試停用所有免疫抑制劑，但必須密切隨訪，出現排斥反應時應及時增加免疫抑制劑劑量。

多數EBV 相關PTLD 來源于B 細胞并表達CD20，這為RTX 提供了治療靶點，但關于PTLD早期病變是否應加用RTX是存在爭議的。目前的支持證據主要來自于非隨機研究，以及這些藥物在其他疾病中應用的Meta分析和隨機試驗數據的外推。有研究顯示，RTX單藥治療減少免疫抑制無效的CD20 陽性PTLD 的總緩解率為44%～79%，完全緩解率為20%～55%[3]。RTX可單藥使用，也可與化療聯用(同時或序貫給予)。單用RTX與化療療效相似，且耐受性更好，無嚴重感染相關的不良反應及治療相關的死亡；但易復發，遠期療效不理想，且對高腫瘤負荷、多個結外部位受累、EBV陰性及晚期發生的PTLD療效較差[1]。PTLD并非是被我國以及美國FDA批準的RTX適應證，其在兒童中的應用也缺乏安全性和有效性研究。本研究中5例受者接受1～2周期RTX治療后，均獲得較好的療效，但血壓異常和發熱等輸液反應的發生率較高，2例患者在用藥后1～2個月出現肺部感染，無嚴重不良反應的發生。提示RTX單藥治療兒童PTLD 的有效性和安全性均較好，但確切療效仍有待進一步研究。

EBV相關PTLD是否應予以抗病毒治療也存在爭議[1]，不支持單用阿昔洛韋或更昔洛韋治療PTLD[7]。有研究將靜脈注射用免疫球蛋白聯合更昔洛韋或阿昔洛韋作為早期PTLD 的輔助治療[1]。但目前尚無隨機對照試驗研究證明其效果，更有相關研究表示抗病毒藥物治療PTLD的效果不佳[12]。更昔洛韋抑制EBV的作用是阿昔洛韋的10倍。本研究多使用更昔洛韋作為PTLD的輔助治療，未發生不良反應，但其確切治療效果還有待進一步研究。

3.2藥學監護分析 臨床藥師可從免疫抑制劑的調整、RTX和抗病毒藥物的使用以及患者教育和用藥隨訪等方面開展全程藥學監護。減少免疫抑制劑劑量期間，應密切監測TAC的血藥濃度、患者病情變化以及急性排斥反應和糖皮質激素相關不良反應的發生情況。

RTX安全性高，主要不良反應為輸液反應、血液學變化以及免疫抑制相關感染。輸液反應是最常見的，如發熱、寒戰、皮疹和低血壓等，多發生于首次輸注后的0.5～2 h內。為避免不良反應的發生，應在用藥前預防性使用解熱鎮痛藥(如對乙酰氨基酚)和抗組胺藥(如苯海拉明)，以及糖皮質激素(尤其是治療方案不包括糖皮質激素的患者)。嚴格控制輸注速度，低速起始，視患者情況逐漸加速。本研究5例患兒起始滴速為10～15 mg·h-1，觀察無不良反應后，逐漸增加速度，最大滴速30 mg·h-1。用藥期間進行心電監護，嚴密監護不良反應發生情況，對出現呼吸系統癥狀或低血壓的患者至少監護24 h。更昔洛韋的主要不良反應為中性粒細胞減少、貧血和血小板減少；應嚴格控制輸液濃度和滴速，用藥期間監測全血細胞和血小板計數。阿昔洛韋常見不良反應為注射部位炎癥或靜脈炎、皮疹、發熱、頭痛、消化道不適和腎損傷等；應嚴格控制輸注濃度和滴速，用藥期間予患者充足的水并監測腎功能。

綜上所述，對于PTLD早期病變的兒童肝移植受者，通過減停免疫抑制劑和RTX治療，也可輔以抗病毒治療，療效較好且安全性高，隨訪1～2年肝功能平穩，無PTLD復發。但因本研究納入樣本量小，尚存在局限性，RTX和抗病毒藥物治療PTLD的確切療效仍需大樣本、多中心的隨機對照研究證實。臨床藥師應從免疫抑制劑的調整、RTX和抗病毒藥物的使用、患者教育和用藥隨訪等方面進行全程藥學監護，以保證合理用藥，改善患兒預后。